曲美替尼联合或不联合全脑放疗治疗脑转移患者

纳入标准：

• 通过计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 可测量或评估脑转移的组织学证实的癌症；首选 MRI，但对于无法进行 MRI 的患者，可以接受 CT 扫描
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 -1
• 所有先前的治疗相关毒性在入组时必须符合不良事件通用术语标准 (CTCAE)（5.0 版）=< 1 级（脱发除外）
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1.5 x 10^9/L
• 血红蛋白 >= 9 克/分升
• 血小板 >= 100 x10^9/L
• 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1.5 x 正常上限 (ULN)，除非使用华法林进行抗凝治疗
• 白蛋白 >= 2.5 克/分升
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x ULN
• 肌酐 =< 1.5 ULN 或计算的肌酐清除率 >= 50 mL/min 或 24 小时尿肌酐清除率 >= 50 mL/min；通过 Cockcroft-Gault 公式计算
• 通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集扫描 (MUGA)，左心室射血分数 (LVEF) >= 50%；在整个研究过程中必须使用与基线时相同的方法，ECHO 是首选方法
• 研究者认为预期寿命至少为 3 个月
• 能够吞咽和保留口服药物，并且没有任何可能改变吸收的临床上显着的胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的主要切除术
• 能够提供在参与研究和正在执行的任何相关程序之前获得的书面知情同意书
• 有生育能力的女性 (WOCBP) 必须在研究治疗开始前 14 天内进行阴性妊娠试验，并在接受研究治疗期间接受避孕/禁欲咨询；尿液或血清人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 是可接受的妊娠评估；有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）；有生育能力的女性必须在随机分组前 14 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及曲美替尼给药完成后 4 个月内使用充分的避孕措施

排除标准：

• 对整个大脑进行过先前的放射治疗（允许对焦点区域进行过先前的立体定向放射治疗或分次立体定向放射治疗）
• 软脑膜转移的证据
• 迫切需要治疗以防止急性神经功能恶化
• 放射敏感性原发性肿瘤，例如小细胞肺癌、生殖细胞肿瘤、淋巴瘤、白血病或多发性骨髓瘤
• 另一种恶性肿瘤的病史使得确定脑转移的来源不确定
• 间质性肺病或肺炎病史
• 入组前 14 天内进行过任何大手术、广泛放疗、迟发性毒性化疗、生物疗法或免疫治疗和/或入组前 14 天内可能发生迟发性毒性的每日或每周化疗
• 在入组前和研究期间使用先前抗癌疗法的先前剂量的五个半衰期内使用其他抗癌疗法
• 有症状或未经治疗的脊髓压迫
• 对与曲美替尼、赋形剂或二甲基亚砜 (DMSO) 化学相关的药物有已知的速发型或迟发型超敏反应或异质性

• 目前正在使用违禁药物；禁止使用以下药物或非药物疗法：

  • 研究治疗期间的其他抗癌治疗； （注意：甲地孕酮 [Megace] 如果用作食欲兴奋剂是允许的）
  • 允许与双膦酸盐同时治疗；但是，治疗必须在入组前开始；不允许在没有骨病的患者中预防性使用双膦酸盐，治疗骨质疏松症除外
  • 研究期间禁止同时使用所有草药补充剂（包括但不限于圣约翰草、卡瓦、麻黄 [ma huang]、银杏叶、脱氢表雄酮 [DHEA]、育亨宾、锯棕榈或人参）

• 应谨慎使用能有效抑制或诱导 CYP3A4 的药物；以下是代理的几个示例：

  • 可能增加曲美替尼暴露的药物（CYP3A4 抑制剂）：

    • 抗病毒药：安普那韦、阿扎那韦、福沙那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦
    • 抗生素：克拉霉素、红霉素、泰利霉素、醋竹桃霉素
    • 抗真菌药：氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康​​唑
    • 抗抑郁药：奈法唑酮
    • 钙通道阻滞剂：米贝拉地尔、地尔硫卓、维拉帕米
    • 其他：阿瑞匹坦

  • 可能减少曲美替尼暴露的药物（CYP3A4 诱导剂）

    • 抗病毒药物：依非韦伦、奈韦拉平
    • 抗生素：利福平
    • 抗惊厥药：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠

  • 将曲美替尼与作为 CYP2C8 底物的治疗窗窄的药物同时给药时应谨慎；下面是代理的几个例子

    • 可能受曲美替尼影响的药物代谢导致这些底物的暴露增加

      • 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA (HMG CoA)-还原酶抑制剂：西立伐他汀
      • 噻唑烷二酮类：罗格列酮、吡格列酮
      • 其他：氯喹、佐匹克隆、瑞格列奈
  • 作为登记/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品

• 视网膜静脉阻塞 (RVO) 或视网膜色素上皮脱离 (RPED) 的历史或当前证据/风险：

  • RVO 或 RPED 病史，或 RVO 或 RPED 的易感因素（例如，未控制的青光眼或高眼压症，未控制的全身性疾病，如高血压、糖尿病，或高粘血症或高凝综合征史）
  • 通过眼科检查评估的可见视网膜病变被认为是 RVO 或 RPED 的危险因素，例如新的视盘杯状病变的证据、新的视野缺损的证据和眼压 > 21 mm Hg

• 心血管风险的病史或证据，包括以下任何一项：

  • LVEF < 正常下限 (LLN)
  • 使用 Bazett 公式 QTcB >= 480 毫秒校正心率的 QT 间期
  • 当前临床上显着的不受控制的心律失常的病史或证据（例外：注册前 30 天以上的受控心房颤动患者符合条件）
  • 注册前 6 个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死和不稳定型心绞痛）、冠状动脉成形术或支架置入术的病史
  • 纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的当前 >= II 级充血性心力衰竭的病史或证据
  • 治疗难治性高血压定义为收缩压 > 140 mmHg 和/或舒张压 > 90 mmHg，抗高血压治疗无法控制
  • 使用心内除颤器的患者
  • 已知的心脏转移
• 已知的乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（允许慢性或清除的 HBV 和 HCV 感染除外）；如果服用抗逆转录病毒药物，患有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的患者不符合条件
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
• 怀孕或哺乳（应建议育龄妇女避免怀孕并使用有效的避孕方法；有育龄女性伴侣的男性必须进行过输精管结扎术或同意使用有效的避孕措施；如果女性患者或女性患者的伴侣在患者接受曲美替尼期间怀孕，应向患者和伴侣（如适用）解释对胎儿的潜在危害；放射治疗在怀孕期间也是禁忌的
• 无法可靠地固定以安全实施全脑放射治疗