Trametinib mit oder ohne Ganzhirn-Strahlentherapie bei der Behandlung von Patienten mit Hirnmetastasen

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigter Krebs mit messbaren oder auswertbaren Hirnmetastasen durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT); Eine MRT wird bevorzugt, bei Patienten, bei denen eine MRT nicht möglich ist, ist jedoch auch eine CT-Untersuchung akzeptabel
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 -1
• Alle mit der vorherigen Behandlung verbundenen Toxizitäten müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (Version 5.0) =< Grad 1 (außer Alopezie) entsprechen
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1,5 x 10^9/L
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Blutplättchen >= 100 x10^9/L
• Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) =< 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, Warfarin wird zur therapeutischen Antikoagulation verwendet
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Gesamtbilirubin =< 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min oder 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min; berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition Scan (MUGA); Während der gesamten Studie muss dieselbe Methode wie zu Studienbeginn verwendet werden. ECHO ist die bevorzugte Methode
• Lebenserwartung nach Meinung des Untersuchers mindestens 3 Monate
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und behalten und weist keine klinisch bedeutsamen gastrointestinalen Anomalien auf, die die Absorption beeinträchtigen könnten, wie z. B. ein Malabsorptionssyndrom oder eine größere Magen- oder Darmresektion
• Fähigkeit, vor der Teilnahme an der Studie und allen damit verbundenen durchgeführten Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben und über Empfängnisverhütung/Abstinenz während der Studienbehandlung beraten werden; Humanes Choriongonadotropin (HCG) im Urin oder Serum ist eine akzeptable Schwangerschaftsbeurteilung. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (Hormon- oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Trametinib-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Strahlentherapie des gesamten Gehirns (vorherige stereotaktische Radiochirurgie oder fraktionierte stereotaktische Strahlentherapie der Fokusbereiche ist zulässig)
• Hinweise auf leptomeningeale Metastasen
• Dringender Behandlungsbedarf zur Verhinderung einer akuten neurologischen Verschlechterung
• Strahlenempfindlicher Primärtumor wie kleinzelliger Lungenkrebs, Keimzelltumoren, Lymphom, Leukämie oder multiples Myelom
• Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung, die die Bestimmung der Quelle der Hirnmetastasen unsicher macht
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis
• Jede größere Operation, umfangreiche Strahlentherapie, Chemotherapie mit verzögerter Toxizität, biologische Therapie oder Immuntherapie innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung und/oder tägliche oder wöchentliche Chemotherapie mit der Möglichkeit einer verzögerten Toxizität innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung
• Verwendung anderer Krebstherapien innerhalb von fünf Halbwertszeiten nach der vorherigen Dosis der vorherigen Krebstherapie vor der Einschreibung und während der Studie
• Symptomatische oder unbehandelte Rückenmarkskompression
• Sie haben eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Eigenart gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit Trametinib oder Hilfsstoffen oder Dimethylsulfoxid (DMSO) verwandt sind.

• Aktueller Konsum eines verbotenen Medikaments; Folgende Medikamente bzw. nichtmedikamentöse Therapien sind verboten:

  • Andere Krebstherapie während der Studienbehandlung; (Hinweis: Megestrol [Megace] ist bei Verwendung als Appetitanreger zulässig.)
  • Eine gleichzeitige Behandlung mit Bisphosphonaten ist zulässig; die Behandlung muss jedoch vor der Einschreibung begonnen werden; Die prophylaktische Anwendung von Bisphosphonaten bei Patienten ohne Knochenerkrankung ist mit Ausnahme der Behandlung von Osteoporose nicht zulässig
  • Die gleichzeitige Verwendung aller pflanzlichen Nahrungsergänzungsmittel ist während der Studie verboten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Johanniskraut, Kava, Ephedra [ma huang], Gingko biloba, Dehydroepiandrosteron [DHEA], Yohimbe, Sägepalme oder Ginseng).

• Medikamente, die CYP3A4 wirksam hemmen oder induzieren, sollten mit Vorsicht verabreicht werden; Nachfolgend finden Sie einige Beispiele für die Agenten:

  • Arzneimittel, die die Trametinib-Exposition erhöhen können (CYP3A4-Inhibitoren):

    • Virostatika: Amprenavir, Atazanavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir
    • Antibiotika: Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin, Troleandomycin
    • Antimykotika: Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol
    • Antidepressiva: Nefazodon
    • Kalziumkanalblocker: Mibefradil, Diltiazem, Verapamil
    • Sonstiges: Aprepitant

  • Arzneimittel, die die Trametinib-Exposition verringern können (CYP3A4-Induktoren)

    • Virostatika: Efavirenz, Nevirapin
    • Antibiotikum: Rifampin
    • Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin

  • Vorsicht ist geboten, wenn Trametinib gleichzeitig mit Arzneimitteln mit engem therapeutischen Fenster, die Substrate von CYP2C8 sind, verabreicht wird. Nachfolgend finden Sie einige Beispiele für die Agenten

    • Der Arzneimittelstoffwechsel wird möglicherweise durch Trametinib beeinflusst, was zu einer erhöhten Exposition dieser Substrate führt

      • 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA (HMG CoA)-Reduktase-Inhibitoren: Cerivastatin
      • Thiazolidindione: Rosiglitazon, Pioglitazon
      • Sonstiges: Chloroquin, Zopiclon, Repaglinid
  • Im Rahmen des Anmelde-/Einwilligungsverfahrens wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen aufgeklärt und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Betracht zieht pflanzliches Produkt

• Anamnese oder aktuelle Hinweise/Risiko eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder einer retinalen Pigmentepithelablösung (RPED):

  • Vorgeschichte von RVO oder RPED oder prädisponierende Faktoren für RVO oder RPED (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhypertonie, unkontrollierte systemische Erkrankungen wie Bluthochdruck, Diabetes mellitus oder Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte)
  • Sichtbare Netzhautpathologie, wie durch eine augenärztliche Untersuchung beurteilt, die als Risikofaktor für RVO oder RPED gilt, wie z. B. Hinweise auf eine neue Papillenwölbung, Hinweise auf neue Gesichtsfelddefekte und Augeninnendruck > 21 mm Hg

• Anamnese oder Anzeichen eines kardiovaskulären Risikos, einschließlich eines der folgenden:

  • LVEF < untere Normgrenze (LLN)
  • Ein um die Herzfrequenz korrigiertes QT-Intervall unter Verwendung der Bazett-Formel QTcB >= 480 ms
  • Anamnese oder Nachweis aktueller klinisch bedeutsamer unkontrollierter Arrhythmien (Ausnahme: Patienten mit kontrolliertem Vorhofflimmern seit > 30 Tagen vor der Registrierung sind teilnahmeberechtigt)
  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung
  • Anamnese oder Nachweis einer aktuellen Herzinsuffizienz >= Klasse II gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA).
  • Behandlungsrefraktäre Hypertonie ist definiert als ein Blutdruck von systolisch > 140 mmHg und/oder diastolisch > 90 mmHg, der durch eine blutdrucksenkende Therapie nicht kontrolliert werden kann
  • Patienten mit intrakardialen Defibrillatoren
  • Bekannte Herzmetastasen
• Bekannte Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) (mit Ausnahme einer chronischen oder ausgeheilten HBV- und HCV-Infektion, die zulässig ist); Patienten mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) sind nicht berechtigt, wenn sie antiretrovirale Medikamente einnehmen
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangerschaft oder Stillzeit (Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden und wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden; Männer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen entweder zuvor eine Vasektomie gehabt haben oder einer wirksamen Verhütungsmethode zustimmen; wenn es sich um eine Patientin oder eine Frau handelt Wenn die Partnerin einer Patientin schwanger wird, während die Patientin Trametinib erhält, sollte die potenzielle Gefahr für den Fötus der Patientin und der Partnerin (sofern zutreffend) erklärt werden; eine Strahlentherapie ist auch in der Schwangerschaft kontraindiziert
• Eine zuverlässige Immobilisierung zur sicheren Durchführung einer Ganzhirn-Strahlentherapie ist nicht möglich