Trametynib z lub bez radioterapii całego mózgu w leczeniu pacjentów z przerzutami do mózgu

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzony rak z mierzalnymi lub możliwymi do oceny przerzutami do mózgu za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI); Preferowany jest MRI, ale tomografia komputerowa jest akceptowalna dla pacjentów, którzy nie mogą mieć MRI
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Wszystkie wcześniejsze toksyczności związane z leczeniem muszą spełniać kryteria Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (wersja 5.0) =< stopień 1 (z wyjątkiem łysienia) w momencie włączenia
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Płytki krwi >= 100 x10^9/L
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,5 x górna granica normy (GGN), chyba że warfaryna jest stosowana jako terapeutyczny lek przeciwzakrzepowy
• Albumina >= 2,5 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN
• kreatynina =< 1,5 GGN lub obliczony klirens kreatyniny >= 50 ml/min lub klirens kreatyniny w dobowej zbiórce moczu >= 50 ml/min; oblicza się według wzoru Cockcrofta-Gaulta
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 50% na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) lub skanu wielobramkowego (MUGA); przez całe badanie należy stosować tę samą metodę, co na początku badania, preferowaną metodą jest ECHO
• Przewidywana długość życia co najmniej 3 miesiące w opinii badacza
• Zdolny do połykania i zatrzymywania podawanych doustnie leków i nie ma żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit
• Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody uzyskanej przed udziałem w badaniu i przeprowadzaniem wszelkich powiązanych procedur
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego leku i uzyskać poradę dotyczącą antykoncepcji/abstynencji podczas otrzymywania badanego leku; akceptowalną oceną ciąży jest ludzka gonadotropina kosmówkowa (HCG) w moczu lub surowicy; kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 14 dni przed randomizacją; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania trametynibu

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza radioterapia całego mózgu (dozwolona jest wcześniejsza radiochirurgia stereotaktyczna lub frakcjonowana radioterapia stereotaktyczna obszarów ogniskowych)
• Dowody przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych
• Pilna potrzeba leczenia, aby zapobiec ostremu pogorszeniu stanu neurologicznego
• Wrażliwy na promieniowanie guz pierwotny, taki jak drobnokomórkowy rak płuc, guzy zarodkowe, chłoniak, białaczka lub szpiczak mnogi
• Historia innego nowotworu, co sprawia, że ​​ustalenie źródła przerzutów do mózgu jest niepewne
• Historia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc
• Jakakolwiek poważna operacja, rozległa radioterapia, chemioterapia z opóźnioną toksycznością, terapia biologiczna lub immunoterapia w ciągu 14 dni przed włączeniem i/lub codzienna lub cotygodniowa chemioterapia z potencjalną opóźnioną toksycznością w ciągu 14 dni przed włączeniem
• Stosowanie innych terapii przeciwnowotworowych w ciągu pięciu okresów półtrwania od poprzedniej dawki wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej poprzedzającej włączenie do badania i podczas badania
• Objawowy lub nieleczony ucisk rdzenia kręgowego
• mają znaną natychmiastową lub opóźnioną reakcję nadwrażliwości lub idiosynkrazję na leki chemicznie podobne do trametynibu lub substancji pomocniczych lub sulfotlenku dimetylu (DMSO)

• Bieżące stosowanie zabronionego leku; zabronione są następujące leki lub terapie nielekowe:

  • Inna terapia przeciwnowotworowa podczas badania; (uwaga: megestrol [Megace], jeśli jest stosowany jako środek pobudzający apetyt, jest dozwolony)
  • Dozwolone jest jednoczesne leczenie bisfosfonianami; jednakże leczenie należy rozpocząć przed włączeniem; profilaktyczne stosowanie bisfosfonianów u pacjentów bez chorób kości jest niedozwolone, z wyjątkiem leczenia osteoporozy
  • Jednoczesne stosowanie wszystkich suplementów ziołowych jest zabronione podczas badania (w tym między innymi ziele dziurawca, kava, efedryna [ma huang], miłorząb japoński, dehydroepiandrosteron [DHEA], johimba, palma sabałowa lub żeń-szeń)

• Leki silnie hamujące lub indukujące CYP3A4 należy podawać ostrożnie; poniżej kilka przykładów agentów:

  • Leki, które mogą zwiększać ekspozycję na trametynib (inhibitory CYP3A4):

    • Leki przeciwwirusowe: amprenawir, atazanawir, fosamprenawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir
    • Antybiotyki: klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna, troleandomycyna
    • Leki przeciwgrzybicze: flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol
    • Leki przeciwdepresyjne: nefazodon
    • Blokery kanału wapniowego: mibefradil, diltiazem, werapamil
    • Różne: aprepitant

  • Leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na trametynib (induktory CYP3A4)

    • Leki przeciwwirusowe: efawirenz, newirapina
    • Antybiotyk: ryfampicyna
    • Leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina

  • Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania trametynibu z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, które są substratami CYP2C8; poniżej znajduje się kilka przykładów agentów

    • Metabolizm leku, na który trametynib może mieć wpływ, powoduje zwiększoną ekspozycję na te substraty

      • Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-CoA (HMG CoA): ceriwastatyna
      • Tiazolidynodiony: rozyglitazon, pioglitazon
      • Różne: chlorochina, zopiklon, repaglinid
  • W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy

• Historia lub obecne dowody/ryzyko niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED):

  • RVO lub RPED w wywiadzie lub czynniki predysponujące do RVO lub RPED (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa, taka jak nadciśnienie, cukrzyca lub zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie)
  • Widoczna patologia siatkówki, oceniana na podstawie badania okulistycznego, która jest uważana za czynnik ryzyka RVO lub RPED, taka jak dowód nowego zagłębienia tarczy nerwu wzrokowego, dowód nowych ubytków pola widzenia i ciśnienie wewnątrzgałkowe > 21 mm Hg

• Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

  • LVEF < dolna granica normy (DGN)
  • Odstęp QT skorygowany o tętno za pomocą wzoru Bazetta QTcB >= 480 ms
  • Historia lub dowody na obecne klinicznie istotne niekontrolowane zaburzenia rytmu (wyjątek: kwalifikują się pacjenci z kontrolowanym migotaniem przedsionków przez > 30 dni przed rejestracją)
  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego i niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją
  • Historia lub dowód obecnej >= klasy II zastoinowej niewydolności serca zgodnie z definicją systemu klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association (NYHA)
  • Nadciśnienie oporne na leczenie definiowane jako ciśnienie skurczowe > 140 mmHg i/lub rozkurczowe > 90 mmHg, którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej
  • Pacjenci z defibrylatorami wewnątrzsercowymi
  • Znane przerzuty do serca
• Znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (z wyjątkiem przewlekłego lub czystego zakażenia HBV i HCV, które będzie dozwolone); pacjenci z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) nie kwalifikują się, jeśli przyjmują leki przeciwretrowirusowe
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Ciąża lub karmienie piersią (kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie ciąży i stosowanie skutecznych metod antykoncepcji; mężczyźni mający partnerkę w wieku rozrodczym muszą mieć wcześniej wykonaną wazektomię lub wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji; jeśli pacjentka lub kobieta partnerka pacjentki zajdzie w ciążę w czasie, gdy pacjentka otrzymuje trametynib, należy wyjaśnić pacjentce i partnerowi potencjalne zagrożenie dla płodu (jeśli dotyczy); radioterapia jest również przeciwwskazana w ciąży
• Brak możliwości niezawodnego unieruchomienia w celu bezpiecznego podania radioterapii całego mózgu