Trametinib med eller uden strålebehandling af hele hjernen til behandling af patienter med hjernemetastaser

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet cancer med målbare eller evaluerbare hjernemetastaser ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI); MR foretrækkes, men en CT-scanning er acceptabel for patienter, der ikke er i stand til at få foretaget en MR
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 -1
• Alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter skal være Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (version 5.0) =< grad 1 (undtagen alopeci) på tidspunktet for tilmelding
• Absolut neutrofiltal >= 1,5 x 10^9/L
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Blodplader >= 100 x 10^9/L
• Protrombintid (PT)/internationalt normaliseret forhold (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre der bruges warfarin til terapeutisk antikoagulering
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 ULN eller beregnet kreatininclearance >= 50 ml/min eller 24-timers urin kreatininclearance >= 50 ml/min; beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault formlen
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA); samme metode som ved baseline skal bruges gennem hele undersøgelsen, ECHO er den foretrukne metode
• Forventet levetid på mindst 3 måneder efter efterforskerens vurdering
• I stand til at sluge og bibeholde oralt administreret medicin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorption, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm
• Evne til at give skriftligt informeret samtykke opnået før deltagelse i undersøgelsen og eventuelle relaterede procedurer, der udføres
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ graviditetstest inden for 14 dage før start af undersøgelsesbehandling og rådgivet om prævention/afholdenhed, mens de modtager undersøgelsesbehandlingen; urin eller serum humant choriongonadotropin (HCG) er en acceptabel graviditetsvurdering; kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse; kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 14 dage før randomisering; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutningen af ​​trametinib-administrationen

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående strålebehandling til hele hjernen (forudgående stereotaktisk strålekirurgi eller fraktioneret stereotaktisk strålebehandling til fokalområder er tilladt)
• Beviser for leptomeningeale metastaser
• Akut behov for behandling for at forhindre akut neurologisk forringelse
• Radiosensitiv primær tumor såsom småcellet lungekræft, kimcelletumorer, lymfom, leukæmi eller myelomatose
• Anamnese med en anden malignitet, der gør bestemmelsen af ​​kilden til hjernemetastaserne usikker
• Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis
• Enhver større operation, omfattende strålebehandling, kemoterapi med forsinket toksicitet, biologisk terapi eller immunterapi inden for 14 dage før indskrivning og/eller daglig eller ugentlig kemoterapi med potentiale for forsinket toksicitet inden for 14 dage før indskrivning
• Brug af andre anti-cancer-terapier inden for fem halveringstider fra den tidligere dosis af den tidligere anti-cancer-terapi forud for indskrivning og under undersøgelsen
• Symptomatisk eller ubehandlet rygmarvskompression
• Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til trametinib, eller hjælpestoffer eller til dimethylsulfoxid (DMSO)

• Nuværende brug af en forbudt medicin; følgende medicin eller ikke-lægemiddelbehandlinger er forbudt:

  • Anden kræftbehandling under studiebehandling; (bemærk: megestrol [Megace], hvis det bruges som et appetitstimulerende middel er tilladt)
  • Samtidig behandling med bisfosfonater er tilladt; dog skal behandlingen påbegyndes inden indskrivning; profylaktisk brug af bisfosfonater hos patienter uden knoglesygdom er ikke tilladt, undtagen til behandling af osteoporose
  • Samtidig brug af alle naturlægemidler er forbudt under undersøgelsen (herunder, men ikke begrænset til, perikon, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, savpalmetto eller ginseng)

• Lægemidler, der potent hæmmer eller inducerer CYP3A4, bør administreres med forsigtighed; nedenfor er et par eksempler på agenterne:

  • Lægemidler, der kan øge eksponeringen af ​​trametinib (CYP3A4-hæmmere):

    • Antivirale midler: amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir
    • Antibiotika: clarithromycin, erythromycin, telithromycin, troleandomycin
    • Antisvampemidler: fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol
    • Antidepressiva: nefazodon
    • Calciumkanalblokkere: mibefradil, diltiazem, verapamil
    • Diverse: aprepitant

  • Lægemidler, der kan reducere eksponeringen af ​​trametinib (CYP3A4-inducere)

    • Antivirale midler: efavirenz, nevirapin
    • Antibiotikum: rifampin
    • Antikonvulsiva: carbamazepin, phenobarbital, phenytoin

  • Der bør udvises forsigtighed, når trametinib doseres samtidig med medicin med snævre terapeutiske vinduer, som er substrater for CYP2C8; nedenfor er et par eksempler på agenterne

    • Lægemiddelmetabolisme potentielt påvirket af trametinib, hvilket resulterer i øget eksponering af disse substrater

      • 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA (HMG CoA)-reduktasehæmmere: cerivastatin
      • Thiazolidindioner: rosiglitazon, pioglitazon
      • Diverse: chloroquin, zopiclon, repaglinid
  • Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt

• Anamnese eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO) eller retinal pigmentepitelløsning (RPED):

  • Anamnese med RVO eller RPED, eller prædisponerende faktorer for RVO eller RPED (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret systemisk sygdom såsom hypertension, diabetes mellitus eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer)
  • Synlig retinal patologi vurderet ved oftalmisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for RVO eller RPED, såsom tegn på ny optisk cupping, tegn på nye synsfeltdefekter og intraokulært tryk > 21 mm Hg

• Anamnese eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:

  • LVEF < nedre grænse for normal (LLN)
  • Et QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Bazetts formel QTcB >= 480 msek.
  • Anamnese eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier (undtagelse: patienter med kontrolleret atrieflimren i > 30 dage før registrering er kvalificerede)
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før registrering
  • Anamnese eller bevis for nuværende >= klasse II kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem
  • Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mmHg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
  • Patienter med intracardiale defibrillatorer
  • Kendte hjertemetastaser
• Kendt hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion (med undtagelse af kronisk eller elimineret HBV- og HCV-infektion, som vil være tilladt); patienter med humant immundefektvirus (HIV) er ikke berettigede, hvis de får antiretroviral medicin
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Graviditet eller amning (kvinder i den fødedygtige alder bør rådes til at undgå graviditet og bruge effektive præventionsmetoder; mænd med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal enten have foretaget en tidligere vasektomi eller acceptere at bruge effektiv prævention; hvis en kvindelig patient eller en kvindelig en patients partner bliver gravid, mens patienten får trametinib, bør den potentielle fare for fosteret forklares for patienten og partneren (hvis relevant); strålebehandling er også kontraindiceret under graviditet
• Ude af stand til pålideligt at blive immobiliseret til sikker administration af strålebehandling af hele hjernen