Trametinib med eller uten strålebehandling av hele hjernen ved behandling av pasienter med hjernemetastaser

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet kreft med målbare eller evaluerbare hjernemetastaser ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI); MR er å foretrekke, men CT-skanning er akseptabelt for pasienter som ikke kan ta MR
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 -1
• Alle tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter må være Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versjon 5.0) =< grad 1 (unntatt alopecia) på tidspunktet for påmelding
• Absolutt nøytrofiltall >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Blodplater >= 100 x10^9/L
• Protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) med mindre warfarin brukes til terapeutisk antikoagulasjon
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 ULN eller beregnet kreatininclearance >= 50 ml/min eller 24-timers urin kreatininclearance >= 50 ml/min; beregnet etter Cockcroft-Gault-formelen
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 50 % ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA); samme metode som brukt ved baseline må brukes gjennom hele studien, ECHO er den foretrukne metoden
• Forventet levetid på minst 3 måneder etter utrederens oppfatning
• Kan svelge og beholde oralt administrert medisin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm
• Evne til å gi skriftlig informert samtykke innhentet før deltakelse i studien og eventuelle relaterte prosedyrer som utføres
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ graviditetstest innen 14 dager før start av studiebehandlingen, og veiledes om prevensjon/avholdenhet mens de får studiebehandlingen; urin eller serum humant koriongonadotropin (HCG) er en akseptabel graviditetsvurdering; kvinner i fertil alder og menn må gå med på å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer; kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 14 dager før randomisering; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av trametinib

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere strålebehandling til hele hjernen (forutgående stereotaktisk strålekirurgi eller fraksjonert stereotaktisk strålebehandling til fokalområder er tillatt)
• Bevis på leptomeningeale metastaser
• Akutt behov for behandling for å forhindre akutt nevrologisk forverring
• Radiosensitiv primærtumor som småcellet lungekreft, kimcelletumorer, lymfom, leukemi eller multippelt myelom
• Historie om en annen malignitet som gjør bestemmelsen av kilden til hjernemetastaser usikker
• Anamnese med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt
• Enhver større operasjon, omfattende strålebehandling, kjemoterapi med forsinket toksisitet, biologisk terapi eller immunterapi innen 14 dager før påmelding og/eller daglig eller ukentlig kjemoterapi med potensial for forsinket toksisitet innen 14 dager før påmelding
• Bruk av andre kreftbehandlinger innen fem halveringstider fra den forrige dosen av den tidligere kreftbehandlingen før påmelding og under studien
• Symptomatisk eller ubehandlet ryggmargskompresjon
• Har en kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi overfor legemidler som er kjemisk relatert til trametinib, eller hjelpestoffer eller til dimetylsulfoksid (DMSO)

• Nåværende bruk av forbudt medisin; følgende medisiner eller ikke-medikamentelle terapier er forbudt:

  • Annen kreftbehandling under studiebehandling; (merk: megestrol [Megace] hvis det brukes som appetittstimulerende middel er tillatt)
  • Samtidig behandling med bisfosfonater er tillatt; behandling må imidlertid startes før påmelding; profylaktisk bruk av bisfosfonater hos pasienter uten bensykdom er ikke tillatt, unntatt for behandling av osteoporose
  • Samtidig bruk av alle urtetilskudd er forbudt under studien (inkludert, men ikke begrenset til, johannesurt, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, dehydroepiandrosterone [DHEA], yohimbe, saw palmetto eller ginseng)

• Legemidler som kraftig hemmer eller induserer CYP3A4 bør administreres med forsiktighet; nedenfor er noen eksempler på agentene:

  • Legemidler som kan øke eksponeringen av trametinib (CYP3A4-hemmere):

    • Antivirale midler: amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir
    • Antibiotika: klaritromycin, erytromycin, telitromycin, troleandomycin
    • Antisoppmidler: flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol
    • Antidepressiva: nefazodon
    • Kalsiumkanalblokkere: mibefradil, diltiazem, verapamil
    • Diverse: aprepitant

  • Legemidler som kan redusere eksponeringen av trametinib (CYP3A4-induktorer)

    • Antivirale midler: efavirenz, nevirapin
    • Antibiotikum: rifampin
    • Antikonvulsiva: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin

  • Forsiktighet bør utvises ved dosering av trametinib samtidig med medisiner med smale terapeutiske vinduer som er substrater for CYP2C8; nedenfor er noen eksempler på agentene

    • Legemiddelmetabolisme potensielt påvirket av trametinib, noe som resulterer i økt eksponering av disse substratene

      • 3-hydroksy-3-metyl-glutaryl-CoA (HMG CoA)-reduktasehemmere: cerivastatin
      • Tiazolidindioner: rosiglitazon, pioglitazon
      • Diverse: klorokin, zopiklon, repaglinid
  • Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt

• Anamnese eller nåværende bevis/risiko for retinal veneokklusjon (RVO) eller retinal pigmentepitelløsning (RPED):

  • Anamnese med RVO eller RPED, eller predisponerende faktorer for RVO eller RPED (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, ukontrollert systemisk sykdom som hypertensjon, diabetes mellitus eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
  • Synlig retinal patologi som vurderes ved oftalmisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for RVO eller RPED, for eksempel tegn på ny optisk cupping, tegn på nye synsfeltdefekter og intraokulært trykk > 21 mm Hg

• Anamnese eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

  • LVEF < nedre normalgrense (LLN)
  • Et QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved å bruke Bazetts formel QTcB >= 480 msek.
  • Anamnese eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier (unntak: pasienter med kontrollert atrieflimmer i > 30 dager før registrering er kvalifisert)
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting innen 6 måneder før registrering
  • Historie eller bevis på nåværende >= kongestiv hjertesvikt klasse II som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem
  • Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mmHg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
  • Pasienter med intra-hjertedefibrillatorer
  • Kjente hjertemetastaser
• Kjent hepatitt B-virus (HBV), eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon (med unntak av kronisk eller ryddet HBV- og HCV-infeksjon, som vil være tillatt); Pasienter med humant immunsviktvirus (HIV) er ikke kvalifisert hvis de bruker antiretrovirale medisiner
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Graviditet eller amming (kvinner i fertil alder bør rådes til å unngå graviditet og bruke effektive prevensjonsmetoder; menn med en kvinnelig partner i fertil alder må enten ha hatt en tidligere vasektomi eller godta å bruke effektiv prevensjon; hvis en kvinnelig pasient eller en kvinnelig partneren til en pasient blir gravid mens pasienten får trametinib, den potensielle faren for fosteret bør forklares for pasienten og partneren (hvis aktuelt); strålebehandling er også kontraindisert under graviditet
• Kan ikke pålitelig immobiliseres for sikker administrering av strålebehandling av hele hjernen