Trametinib med eller utan strålbehandling av hela hjärnan vid behandling av patienter med hjärnmetastaser

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftad cancer med mätbara eller evaluerbara hjärnmetastaser genom datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT); MRT är att föredra, men en datortomografi är acceptabel för patienter som inte kan göra en MR
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 -1
• Alla tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter måste vara Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (version 5.0) =< grad 1 (förutom alopeci) vid tidpunkten för inskrivningen
• Absolut antal neutrofiler >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Blodplättar >= 100 x 10^9/L
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) om inte warfarin används för terapeutisk antikoagulering
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 ULN eller beräknat kreatininclearance >= 50 ml/min eller 24-timmars urinkreatininclearance >= 50 ml/min; beräknas med Cockcroft-Gault-formeln
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 % genom ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA); samma metod som användes vid baslinjen måste användas under hela studien, ECHO är den föredragna metoden
• Förväntad livslängd på minst 3 månader enligt utredarens uppfattning
• Kan svälja och behålla oralt administrerat läkemedel och har inga kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar
• Förmåga att ge skriftligt informerat samtycke som erhållits innan deltagande i studien och eventuella relaterade procedurer som utförs
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt graviditetstest inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas och rådgivna om preventivmedel/abstinens medan de får studiebehandlingen; urin eller serum humant koriongonadotropin (HCG) är en acceptabel graviditetsbedömning; kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet; kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 14 dagar före randomisering; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av trametinib

Exklusions kriterier:

• Tidigare strålbehandling av hela hjärnan (tidigare stereotaktisk strålkirurgi eller fraktionerad stereotaktisk strålbehandling till fokalområden är tillåten)
• Bevis på leptomeningeala metastaser
• Brådskande behov av behandling för att förhindra akut neurologisk försämring
• Radiokänslig primär tumör såsom småcellig lungcancer, könscellstumörer, lymfom, leukemi eller multipelt myelom
• Historik om en annan malignitet som gör bestämning av källan till hjärnmetastaserna osäker
• Historik av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit
• Alla större operationer, omfattande strålbehandling, kemoterapi med fördröjd toxicitet, biologisk terapi eller immunterapi inom 14 dagar före inskrivningen och/eller daglig eller veckovis kemoterapi med risk för fördröjd toxicitet inom 14 dagar före inskrivningen
• Användning av andra anticancerterapier inom fem halveringstider från den föregående dosen av den tidigare anticancerterapin före inskrivningen och under studien
• Symtomatisk eller obehandlad ryggmärgskompression
• Har en känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller egenart mot läkemedel som är kemiskt relaterade till trametinib, eller hjälpämnen eller till dimetylsulfoxid (DMSO)

• Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel; Följande mediciner eller icke-läkemedelsterapier är förbjudna:

  • Annan anti-cancerterapi under studiebehandling; (obs: megestrol [Megace] om det används som aptitstimulerande medel är tillåtet)
  • Samtidig behandling med bisfosfonater är tillåten; dock måste behandlingen påbörjas före inskrivningen; profylaktisk användning av bisfosfonater hos patienter utan bensjukdom är inte tillåten, förutom för behandling av osteoporos
  • Samtidig användning av alla växtbaserade kosttillskott är förbjuden under studien (inklusive, men inte begränsat till, johannesört, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, sågpalmetto eller ginseng)

• Läkemedel som potent hämmar eller inducerar CYP3A4 bör administreras med försiktighet; nedan är några exempel på agenterna:

  • Läkemedel som kan öka exponeringen av trametinib (CYP3A4-hämmare):

    • Antivirala medel: amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir
    • Antibiotika: klaritromycin, erytromycin, telitromycin, troleandomycin
    • Antimykotika: flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol
    • Antidepressiva medel: nefazodon
    • Kalciumkanalblockerare: mibefradil, diltiazem, verapamil
    • Övrigt: aprepitant

  • Läkemedel som kan minska exponeringen av trametinib (CYP3A4-inducerare)

    • Antivirala medel: efavirenz, nevirapin
    • Antibiotikum: rifampin
    • Antikonvulsiva medel: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin

  • Försiktighet bör iakttas när trametinib ges samtidigt med läkemedel med smala terapeutiska fönster som är substrat för CYP2C8; nedan är några exempel på agenterna

    • Läkemedelsmetabolismen påverkas potentiellt av trametinib, vilket resulterar i ökad exponering av dessa substrat

      • 3-hydroxi-3-metyl-glutaryl-CoA (HMG CoA)-reduktashämmare: cerivastatin
      • Tiazolidindioner: rosiglitazon, pioglitazon
      • Övrigt: klorokin, zopiklon, repaglinid
  • Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt

• Historik eller aktuella bevis/risk för retinal venocklusion (RVO) eller retinal pigmentepitelavlossning (RPED):

  • Historik med RVO eller RPED, eller predisponerande faktorer för RVO eller RPED (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, okontrollerad systemisk sjukdom som hypertoni, diabetes mellitus eller historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
  • Synlig retinal patologi bedömd genom oftalmisk undersökning som anses vara en riskfaktor för RVO eller RPED, såsom tecken på ny koppning av optisk disk, tecken på nya synfältsdefekter och intraokulärt tryck > 21 mm Hg

• Historik eller bevis på kardiovaskulär risk inklusive något av följande:

  • LVEF < nedre normalgräns (LLN)
  • Ett QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med hjälp av Bazetts formel QTcB >= 480 ms
  • Historik eller bevis på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier (undantag: patienter med kontrollerat förmaksflimmer i > 30 dagar före registrering är berättigade)
  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt och instabil angina), koronar angioplastik eller stentning inom 6 månader före registrering
  • Historik eller bevis på nuvarande >= kronisk hjärtsvikt klass II enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem
  • Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt > 140 mmHg och/eller diastoliskt > 90 mmHg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi
  • Patienter med intrakardiella defibrillatorer
  • Kända hjärtmetastaser
• Känd hepatit B-virus (HBV), eller hepatit C-virus (HCV) infektion (med undantag för kronisk eller rensad HBV- och HCV-infektion, som kommer att tillåtas); patienter med humant immunbristvirus (HIV) är inte berättigade om de får antiretrovirala läkemedel
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Graviditet eller amning (kvinnor i fertil ålder bör rådas att undvika graviditet och använda effektiva preventivmetoder; män med en kvinnlig partner i fertil ålder måste antingen ha genomgått en vasektomi eller samtycka till att använda effektiv preventivmedel; om en kvinnlig patient eller en kvinna partner till en patient blir gravid medan patienten får trametinib, den potentiella faran för fostret bör förklaras för patienten och partner (i tillämpliga fall); strålbehandling är också kontraindicerat under graviditet
• Kan inte på ett tillförlitligt sätt immobiliseras för säker administrering av strålbehandling av hela hjärnan