Trametinib con o sin radioterapia para todo el cerebro en el tratamiento de pacientes con metástasis cerebrales

Criterios de inclusión:

• Cáncer confirmado histológicamente con metástasis cerebrales medibles o evaluables mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN); Se prefiere la resonancia magnética, pero una tomografía computarizada es aceptable para los pacientes que no pueden someterse a una resonancia magnética.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 -1
• Todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo deben ser Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) (versión 5.0) = < grado 1 (excepto alopecia) en el momento de la inscripción
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Plaquetas >= 100 x10^9/L
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x límite superior normal (ULN) a menos que se use warfarina para la anticoagulación terapéutica
• Albúmina >= 2,5 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x LSN
• Creatinina =< 1,5 LSN o aclaramiento de creatinina calculado >= 50 ml/min o aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas >= 50 ml/min; calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault
• fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) >= 50% por ecocardiograma (ECHO) o escaneo de adquisición multigated (MUGA); Se debe usar el mismo método que se usó al inicio durante todo el estudio, ECHO es el método preferido
• Esperanza de vida de al menos 3 meses en opinión del investigador
• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral y no tiene anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Capacidad para proporcionar el consentimiento informado por escrito obtenido antes de la participación en el estudio y cualquier procedimiento relacionado que se esté realizando
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio y recibir asesoramiento sobre anticoncepción/abstinencia mientras reciben el tratamiento del estudio; la gonadotropina coriónica humana (HCG) en orina o suero es una evaluación aceptable del embarazo; las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de trametinib

Criterio de exclusión:

• Radioterapia previa a todo el cerebro (se permite radiocirugía estereotáctica previa o radioterapia estereotáctica fraccionada a áreas focales)
• Evidencia de metástasis leptomeníngeas
• Necesidad urgente de tratamiento para prevenir el deterioro neurológico agudo
• Tumor primario radiosensible, como cáncer de pulmón de células pequeñas, tumores de células germinales, linfoma, leucemia o mieloma múltiple
• Antecedentes de otra neoplasia maligna que hace que la determinación del origen de las metástasis cerebrales sea incierta
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis
• Cualquier cirugía mayor, radioterapia extensa, quimioterapia con toxicidad retardada, terapia biológica o inmunoterapia dentro de los 14 días anteriores a la inscripción y/o quimioterapia diaria o semanal con potencial de toxicidad retardada dentro de los 14 días anteriores a la inscripción
• Uso de otras terapias contra el cáncer dentro de las cinco vidas medias desde la dosis anterior de la terapia contra el cáncer anterior a la inscripción y durante el estudio
• Compresión de la médula espinal sintomática o no tratada
• Tiene una reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada conocida o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con trametinib, o excipientes o con dimetilsulfóxido (DMSO)

• Uso actual de un medicamento prohibido; Están prohibidos los siguientes medicamentos o terapias no farmacológicas:

  • Otra terapia contra el cáncer durante el tratamiento del estudio; (nota: se permite megestrol [Megace] si se usa como estimulante del apetito)
  • Se permite el tratamiento simultáneo con bisfosfonatos; sin embargo, el tratamiento debe iniciarse antes de la inscripción; No se permite el uso profiláctico de bisfosfonatos en pacientes sin enfermedad ósea, excepto para el tratamiento de la osteoporosis.
  • Se prohíbe el uso simultáneo de todos los suplementos herbales durante el estudio (incluidos, entre otros, hierba de San Juan, kava, efedra [ma huang], gingko biloba, dehidroepiandrosterona [DHEA], yohimbe, palma enana americana o ginseng)

• Los fármacos que inhiban o induzcan potentemente el CYP3A4 deben administrarse con precaución; a continuación se muestran algunos ejemplos de los agentes:

  • Medicamentos que pueden aumentar la exposición de trametinib (inhibidores de CYP3A4):

    • Antivirales: amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir
    • Antibióticos: claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina
    • Antifúngicos: fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol
    • Antidepresivos: nefazodona
    • Bloqueadores de los canales de calcio: mibefradil, diltiazem, verapamilo
    • Varios: aprepitant

  • Medicamentos que pueden disminuir la exposición de trametinib (inductores de CYP3A4)

    • Antivirales: efavirenz, nevirapina
    • Antibiótico: rifampicina
    • Anticonvulsivos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína

  • Se debe tener precaución cuando se administre trametinib junto con medicamentos con márgenes terapéuticos estrechos que sean sustratos de CYP2C8; a continuación se muestran algunos ejemplos de los agentes

    • Metabolismo de fármacos potencialmente afectado por trametinib, lo que resulta en una mayor exposición de estos sustratos

      • Inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA (HMG CoA)-reductasa: cerivastatina
      • Tiazolidinedionas: rosiglitazona, pioglitazona
      • Varios: cloroquina, zopiclona, ​​repaglinida
  • Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas

• Antecedentes o evidencia actual/riesgo de oclusión de la vena retiniana (OVR) o desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (RPED):

  • Antecedentes de OVR o RPED, o factores predisponentes a OVR o RPED (p. ej., glaucoma no controlado o hipertensión ocular, enfermedad sistémica no controlada como hipertensión, diabetes mellitus o antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad)
  • Patología retiniana visible evaluada mediante un examen oftálmico que se considera un factor de riesgo de OVR o DEPR, como evidencia de una nueva copa del disco óptico, evidencia de nuevos defectos del campo visual y presión intraocular > 21 mm Hg

• Historial o evidencia de riesgo cardiovascular incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • FEVI < límite inferior de la normalidad (LLN)
  • Un intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Bazett QTcB >= 480 ms
  • Antecedentes o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales (excepción: los pacientes con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes del registro son elegibles)
  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio y angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores al registro
  • Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual >= clase II según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva
  • Pacientes con desfibriladores intracardíacos
  • Metástasis cardíacas conocidas
• Infección conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (con la excepción de la infección crónica o eliminada por el VHB y el VHC, que se permitirá); los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no son elegibles si toman medicamentos antirretrovirales
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Embarazo o lactancia (se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo y utilicen métodos anticonceptivos eficaces; los hombres con una pareja femenina en edad fértil deben haberse sometido a una vasectomía previa o estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo eficaz; si una paciente o una mujer la pareja de una paciente queda embarazada mientras la paciente recibe trametinib, se debe explicar a la paciente y a la pareja (según corresponda) el peligro potencial para el feto; la radioterapia también está contraindicada en el embarazo
• No se puede inmovilizar de manera confiable para la administración segura de radioterapia de cerebro completo