Trametinib con o senza radioterapia cerebrale intera nel trattamento di pazienti con metastasi cerebrali

Criterio di inclusione:

• Cancro istologicamente confermato con metastasi cerebrali misurabili o valutabili mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI); La risonanza magnetica è preferita, ma una scansione TC è accettabile per i pazienti che non sono in grado di sottoporsi a una risonanza magnetica
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 -1
• Tutte le tossicità correlate al trattamento precedente devono essere conformi ai criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) (versione 5.0) = < grado 1 (tranne l'alopecia) al momento dell'arruolamento
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1,5 x 10^9/L
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Piastrine >= 100 x10^9/L
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) a meno che non si utilizzi warfarin per l'anticoagulazione terapeutica
• Albumina >= 2,5 g/dL
• Bilirubina totale =< 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN
• Creatinina =< 1,5 ULN o clearance della creatinina calcolata >= 50 mL/min o clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >= 50 mL/min; calcolato con la formula di Cockcroft-Gault
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50% mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multigated (MUGA); stesso metodo utilizzato al basale deve essere utilizzato durante tutto lo studio, ECHO è il metodo preferito
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi secondo il parere dello sperimentatore
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale e non presenta alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino
• Capacità di fornire il consenso informato scritto ottenuto prima della partecipazione allo studio e qualsiasi procedura correlata eseguita
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e ricevere consulenza contraccettiva/astinenza durante il trattamento in studio; la gonadotropina corionica umana (HCG) urinaria o sierica è una valutazione di gravidanza accettabile; le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 14 giorni prima della randomizzazione; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di trametinib

Criteri di esclusione:

• Precedente radioterapia a tutto il cervello (è consentita una precedente radiochirurgia stereotassica o radioterapia stereotassica frazionata alle aree focali)
• Evidenza di metastasi leptomeningee
• Necessità urgente di trattamento per prevenire il deterioramento neurologico acuto
• Tumore primario radiosensibile come carcinoma polmonare a piccole cellule, tumori a cellule germinali, linfoma, leucemia o mieloma multiplo
• Storia di un altro tumore maligno che rende incerta la determinazione della fonte delle metastasi cerebrali
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite
• Qualsiasi intervento chirurgico importante, radioterapia estesa, chemioterapia con tossicità ritardata, terapia biologica o immunoterapia entro 14 giorni prima dell'arruolamento e/o chemioterapia giornaliera o settimanale con potenziale tossicità ritardata entro 14 giorni prima dell'arruolamento
• Uso di altre terapie antitumorali entro cinque emivite dalla dose precedente della precedente terapia antitumorale prima dell'arruolamento e durante lo studio
• Compressione del midollo spinale sintomatica o non trattata
• Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati a trametinib, o eccipienti o al dimetilsolfossido (DMSO)

• Uso corrente di un farmaco proibito; sono vietati i seguenti farmaci o terapie non farmacologiche:

  • Altre terapie antitumorali durante il trattamento in studio; (nota: megestrol [Megace] se usato come stimolante dell'appetito è consentito)
  • È consentito il trattamento concomitante con bifosfonati; tuttavia, il trattamento deve essere iniziato prima dell'arruolamento; non è consentito l'uso profilattico di bifosfonati in pazienti senza patologie ossee, ad eccezione del trattamento dell'osteoporosi
  • Durante lo studio è vietato l'uso concomitante di tutti gli integratori a base di erbe (inclusi, ma non limitati a, erba di San Giovanni, kava, efedra [ma huang], gingko biloba, deidroepiandrosterone [DHEA], yohimbe, saw palmetto o ginseng)

• I farmaci che inibiscono o inducono potentemente il CYP3A4 devono essere somministrati con cautela; di seguito sono riportati alcuni esempi degli agenti:

  • Farmaci che possono aumentare l'esposizione a trametinib (inibitori del CYP3A4):

    • Antivirali: amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir
    • Antibiotici: claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina
    • Antimicotici: fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo
    • Antidepressivi: nefazodone
    • Calcio-antagonisti: mibefradil, diltiazem, verapamil
    • Varie: aprepitant

  • Farmaci che possono ridurre l'esposizione a trametinib (induttori del CYP3A4)

    • Antivirali: efavirenz, nevirapina
    • Antibiotico: rifampicina
    • Anticonvulsivanti: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina

  • Si deve usare cautela quando si somministra trametinib in concomitanza con farmaci con finestre terapeutiche ristrette che sono substrati del CYP2C8; di seguito sono riportati alcuni esempi degli agenti

    • Metabolismo del farmaco potenzialmente influenzato da trametinib con conseguente aumento dell'esposizione a questi substrati

      • Inibitori della 3-idrossi-3-metil-glutaril-CoA (HMG CoA)-reduttasi: cerivastatina
      • Tiazolidinedioni: rosiglitazone, pioglitazone
      • Varie: clorochina, zopiclone, repaglinide
  • Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico

• Anamnesi o evidenza attuale/rischio di occlusione della vena retinica (RVO) o distacco epiteliale del pigmento retinico (RPED):

  • Storia di RVO o RPED, o fattori predisponenti a RVO o RPED (ad esempio, glaucoma non controllato o ipertensione oculare, malattia sistemica non controllata come ipertensione, diabete mellito o storia di sindromi da iperviscosità o ipercoagulabilità)
  • Patologia retinica visibile valutata mediante esame oftalmico che è considerato un fattore di rischio per RVO o RPED come evidenza di nuova coppettazione del disco ottico, evidenza di nuovi difetti del campo visivo e pressione intraoculare > 21 mm Hg

• Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

  • LVEF < limite inferiore della norma (LLN)
  • Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett QTcB >= 480 msec
  • Anamnesi o evidenza di aritmie incontrollate clinicamente significative in corso (eccezione: sono ammissibili i pazienti con fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima della registrazione)
  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio e angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima della registrazione
  • Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia in corso >= di classe II come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA)
  • Ipertensione refrattaria al trattamento definita come pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mmHg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva
  • Pazienti con defibrillatori intracardiaci
  • Metastasi cardiache note
• Infezione nota da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) (ad eccezione dell'infezione da HBV e HCV cronica o eliminata, che sarà consentita); i pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non sono ammissibili se in trattamento con farmaci antiretrovirali
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Gravidanza o allattamento (le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare la gravidanza e di usare metodi contraccettivi efficaci; gli uomini con una partner femminile in età fertile devono aver subito una precedente vasectomia o accettare di usare un metodo contraccettivo efficace; se una paziente o una la partner di una paziente rimane incinta mentre la paziente riceve trametinib, il potenziale rischio per il feto deve essere spiegato alla paziente e alla partner (se applicabile); anche la radioterapia è controindicata in gravidanza
• Incapace di essere immobilizzato in modo affidabile per la somministrazione sicura della radioterapia dell'intero cervello