Trametinib s nebo bez radiační terapie celého mozku při léčbě pacientů s metastázami v mozku

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzená rakovina s měřitelnými nebo hodnotitelnými mozkovými metastázami pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI); MRI je preferováno, ale CT vyšetření je přijatelné pro pacienty, kteří nemohou mít MRI
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 -1
• Všechny předchozí toxicity související s léčbou musí být v době zápisu Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (verze 5.0) =< stupeň 1 (kromě alopecie)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Krevní destičky >= 100 x10^9/L
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud se nepoužívá warfarin k terapeutické antikoagulaci
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 ULN nebo vypočtená clearance kreatininu >= 50 ml/min nebo clearance kreatininu za 24 hodin v moči >= 50 ml/min; vypočítané podle Cockcroft-Gaultova vzorce
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 50 % podle echokardiogramu (ECHO) nebo multigovaného akvizičního skenu (MUGA); po celou dobu studie musí být použita stejná metoda jako na začátku, preferovanou metodou je ECHO
• Očekávaná délka života nejméně 3 měsíce podle názoru zkoušejícího
• Je schopen polykat a zadržovat perorálně podávané léky a nemá žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev
• Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas získaný před účastí ve studii a všemi souvisejícími prováděnými postupy
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test do 14 dnů před zahájením studijní léčby a musí jim být během léčby studiem doporučena antikoncepce/abstinence; moč nebo sérový lidský choriový gonadotropin (HCG) je přijatelné hodnocení těhotenství; ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii; ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 14 dnů před randomizací; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po ukončení podávání trametinibu

Kritéria vyloučení:

• Předcházející radiační terapie celého mozku (je povolena předchozí stereotaktická radiochirurgie nebo frakční stereotaktická radiační terapie do ohniskových oblastí)
• Důkazy leptomeningeálních metastáz
• Naléhavá potřeba léčby, aby se zabránilo akutnímu neurologickému zhoršení
• Radiosenzitivní primární nádor, jako je malobuněčný karcinom plic, nádory ze zárodečných buněk, lymfom, leukémie nebo mnohočetný myelom
• Anamnéza jiné malignity, která činí určení zdroje mozkových metastáz nejistým
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze
• Jakýkoli velký chirurgický zákrok, rozsáhlá radioterapie, chemoterapie s opožděnou toxicitou, biologická léčba nebo imunoterapie během 14 dnů před zařazením do studie a/nebo denní nebo týdenní chemoterapie s potenciálem opožděné toxicity během 14 dnů před zařazením
• Použití jiných protinádorových terapií během pěti poločasů od předchozí dávky předchozí protinádorové terapie před zařazením do studie a během studie
• Symptomatická nebo neléčená komprese míchy
• Máte známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakci nebo idiosynkrazii na léky chemicky příbuzné trametinibu nebo pomocným látkám nebo dimethylsulfoxidu (DMSO)

• Současné užívání zakázaných léků; následující léky nebo nemedikamentózní terapie jsou zakázány:

  • Jiná protinádorová terapie během studijní léčby; (poznámka: megestrol [Megace], pokud se používá jako stimulant chuti k jídlu, je povolen)
  • Současná léčba bisfosfonáty je povolena; léčba však musí být zahájena před zařazením; profylaktické použití bisfosfonátů u pacientů bez onemocnění kostí není povoleno, s výjimkou léčby osteoporózy
  • Během studie je zakázáno souběžné užívání všech bylinných doplňků (včetně, ale bez omezení na třezalku tečkovanou, kava, ephedra [ma huang], gingko biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, saw palmetto nebo ženšen)

• Léky, které silně inhibují nebo indukují CYP3A4, by měly být podávány s opatrností; níže je několik příkladů agentů:

  • Léky, které mohou zvýšit expozici trametinibu (inhibitory CYP3A4):

    • Antivirotika: amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir
    • Antibiotika: klarithromycin, erythromycin, telithromycin, troleandomycin
    • Antimykotika: flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol
    • Antidepresiva: nefazodon
    • Blokátory kalciových kanálů: mibefradil, diltiazem, verapamil
    • Různé: aprepitant

  • Léky, které mohou snižovat expozici trametinibu (induktory CYP3A4)

    • Antivirotika: efavirenz, nevirapin
    • Antibiotikum: rifampin
    • Antikonvulziva: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin

  • Při podávání trametinibu souběžně s léky s úzkým terapeutickým oknem, které jsou substráty CYP2C8, je třeba opatrnosti; níže je několik příkladů agentů

    • Metabolismus léčiv potenciálně ovlivněný trametinibem má za následek zvýšenou expozici těmto substrátům

      • Inhibitory 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA (HMG CoA)-reduktázy: cerivastatin
      • Thiazolidindiony: rosiglitazon, pioglitazon
      • Různé: chlorochin, zopiklon, repaglinid
  • V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt

• Historie nebo současný důkaz/riziko okluze retinální žíly (RVO) nebo odchlípení pigmentového epitelu sítnice (RPED):

  • Anamnéza RVO nebo RPED nebo predisponující faktory k RVO nebo RPED (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, nekontrolované systémové onemocnění, jako je hypertenze, diabetes mellitus nebo hyperviskozita nebo syndromy hyperkoagulace v anamnéze)
  • Viditelná patologie sítnice hodnocená oftalmologickým vyšetřením, které je považováno za rizikový faktor pro RVO nebo RPED, jako je důkaz nového baňkování optického disku, důkaz nových defektů zorného pole a nitrooční tlak > 21 mm Hg

• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:

  • LVEF < dolní hranice normálu (LLN)
  • QT interval upravený pro srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce QTcB >= 480 ms
  • Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií (výjimka: způsobilí jsou pacienti s kontrolovanou fibrilací síní po dobu > 30 dnů před registrací)
  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo stentování během 6 měsíců před registrací
  • Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >= třídy II, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA)
  • Hypertenze refrakterní na léčbu definovaná jako krevní tlak systolický > 140 mmHg a/nebo diastolický > 90 mmHg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou
  • Pacienti s intrakardiálními defibrilátory
  • Známé srdeční metastázy
• Známá infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (s výjimkou chronické nebo vyléčené infekce HBV a HCV, která bude povolena); pacienti s virem lidské imunodeficience (HIV) nejsou způsobilí, pokud užívají antiretrovirové léky
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotenství nebo kojení (ženy ve fertilním věku by měly být poučeny, aby se vyhnuly těhotenství a používaly účinné metody antikoncepce; muži s partnerkou ve fertilním věku musí mít buď předchozí vazektomii nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce; pokud pacientka nebo žena partnerka pacientky otěhotní v době, kdy pacientka dostává trametinib, je třeba pacientce a partnerce (podle potřeby) vysvětlit potenciální riziko pro plod; radiační terapie je v těhotenství rovněž kontraindikována
• Nelze spolehlivě znehybnit pro bezpečné podávání radiační terapie celého mozku