再発性高悪性度神経膠腫患者の治療のための遺伝子改変神経幹細胞、フルシトシン、およびロイコボリン
再発高悪性度神経膠腫の治療のための経口 5-フルオロシトシンおよびロイコボリンと組み合わせたシトシン デアミナーゼ発現神経幹細胞の第 I 相試験
この第 I 相試験では、副作用を研究し、再発性高悪性度グリオーマの患者を治療するためにロイコボリンと一緒に投与した場合の遺伝子組み換え神経幹細胞とフルシトシンの最適用量を決定します。 神経幹細胞は、脳内の腫瘍部位に移動できます。 この研究で使用されている神経幹細胞は、プロドラッグのフルシトシン (5-FC) を化学療法剤の 5-フルオロウラシル (5-FU) に変換する酵素シトシンデアミナーゼ (CD) を発現するように遺伝子組み換えされています。 ロイコボリンは、5-FU がより多くの腫瘍細胞を殺すのを助ける可能性があります。 CD発現神経幹細胞は、脳に直接投与されます。 神経幹細胞が広がり、腫瘍細胞に移動するまで数日を与えた後、研究参加者は 7 日間の経口 5-FC コースを受講します。 (研究参加者が研究に参加する時期によっては、5-FC と一緒に服用するロイコボリンも投与される場合があります。) 5-FC が脳を通過すると、神経幹細胞はそれを 5-FU に変換します。5-FU は神経幹細胞から拡散し、急速に分裂する腫瘍細胞を優先的に殺し、健康な組織への毒性を最小限に抑えます。 手術時に配置されたリッカムカテーテルを使用して、2週間ごとにNSCの追加用量を投与し、その後、毎回経口5-FC（およびおそらくロイコボリン）を7日間コースで投与します。 この神経幹細胞ベースの抗がん戦略は、高悪性度神経膠腫の効果的な治療法になる可能性があります。
資金源 - FDA OOPD
調査の概要
状態
詳細な説明
主な目的:
I. 経口 5-フルオロシトシン (FC) (フルシトシン) およびロイコボリンと組み合わせて脳内投与されたシトシン デアミナーゼ (CD) 発現神経幹細胞 (NSC) の第 II 相推奨用量を定義すること。
Ⅱ． NSC を 1 回以上投与した後、5-FC とロイコボリンを 7 日間投与する研究患者の治療の実現可能性を判断すること。
副次的な目的:
I. NSCの反復投与によるNSC免疫原性（抗NSC T細胞および/または抗体応答）の発生の可能性を評価すること。
Ⅱ． 最大耐用量/最大実行可能用量レベルでの5-FCおよび5-FUの脳内濃度と全身濃度との関係を特徴付ける。
III. この治療レジメンの臨床的利点 (病勢安定、部分奏効、または完全奏効として定義) を説明すること。
IV. 剖検時にNSCの運命を決定するため。
概要: これは、CD 発現遺伝子改変神経幹細胞とフルシトシンの用量漸増研究です。
患者は、ＣＤ発現神経幹細胞を１日目および１５日目に頭蓋内投与（ＩＣ）し、４～１０日目および１８～２４日目に６時間毎にフルシトシン経口投与（ＰＯ）を受ける。 被験者がいつ試験に参加するかに応じて、4～10 日目と 18～24 日目に 6 時間ごとにロイコボリンを経口投与することもできます。 コースは、疾患の進行や許容できない毒性がない場合、28 日ごとに繰り返されます。
研究治療の完了後、患者は 30 日、3 か月、6 か月、1 年、その後は毎年追跡されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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California
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Duarte、California、アメリカ、91010
- City of Hope Medical Center
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -患者は以前に組織学的に確認されたグレードIIIまたはIVの神経膠腫（神経膠芽腫、退形成性乏突起膠腫、または退形成性星細胞腫、神経膠肉腫、退形成性乏突起膠腫、または退形成性乏突起星細胞腫を含む）の診断を受けている、または以前に組織学的に確認された診断を受けているグレード II の神経膠腫で、現在は高悪性度の神経膠腫 (グレード III または IV) と一致する X 線所見があります。
- 画像検査では、再発性のテント上腫瘍の証拠が示されています。 テント下腫瘍の存在は、患者が切除または生検に適したテント上疾患を持っている限り許容されます。
- -患者の高悪性度神経膠腫は、脳放射線およびテモゾロミドによる以前の治療後に再発または進行した
- -患者は>= 70％のカルノフスキーパフォーマンスステータスを持っています
- -患者の平均余命は>= 3か月です
- 出産の可能性のある女性患者および性的に活発な男性患者は、この研究に参加している間、効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 -出産の可能性のある女性は、妊娠検査が陰性でなければなりません= <登録の2週間前
- -患者は、腫瘍切除のための開頭術または定位脳生検を必要としている必要があります 放射線療法 +/- 化学療法後の腫瘍の進行と治療による影響の診断または区別
- 脳神経外科医の判断に基づいて、切除後の腫瘍腔と脳室との間に予想される物理的な接続はありません
- 絶対好中球数 (ANC) >= 1500 細胞/mm^3
- 血小板数 >= 100,000 細胞/mm^3
- 総ビリルビン =< 2.0 mg/dl
- アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT]) = < 制度上の正常上限の 4 倍
- 血清クレアチニン=<正常の制度的上限
- 前治療の数に制限はありません
- すべての被験者は、書面によるインフォームドコンセントを理解する能力と署名する意欲を持っている必要があります
除外基準:
- -患者は、NSCによって発現されるHLA抗原に特異的な抗ヒト白血球抗原（HLA）抗体を持っています
患者は以前の治療の毒性から回復していません。の間隔
- -ニトロソウレアを含む化学療法レジメンを服用してから少なくとも6週間が経過している必要があります
- -ニトロソウレアを含まない細胞傷害性化学療法レジメンを完了してから少なくとも4週間（テモゾロミドを除く：患者が最近標準的なテモゾロミドレジメンで最近治療された場合、投与された最後の投与から23日間の間隔のみが必要です5日間、繰り返し28日ごと）
- 標的薬剤の最後の用量を服用してから少なくとも2週間
- ベバシズマブの最終投与から少なくとも 4 週間
- -患者は磁気共鳴画像法（MRI）を受けることができません
- -患者は5-FC、ロイコボリン、または5-FUにアレルギーがあります
- -患者は中枢神経系（CNS）の慢性または活動性のウイルス感染症を患っています
- -患者は凝固障害または出血性疾患を患っています
- -患者は、進行中または活動中の感染を含む制御されていない病気にかかっています
- -患者は他の治験薬、または同時の生物学的療法、化学療法、または放射線療法を受けています
- 患者は神経幹細胞による以前の治療を受けたことがある
- 患者は妊娠中または授乳中です。妊娠中の女性はこの研究から除外されます。母親がこの研究に参加している場合は、母乳育児を中止する必要があります
- 患者は別の進行中の悪性腫瘍を患っている
- 不遵守; -患者は、治験責任医師の意見では、このプロトコルによる安全監視要件と治療の完了を潜在的に妨げる可能性のある深刻な医学的または精神医学的病気を患っています
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：治療（神経幹細胞、フルシトシン、ロイコボリン）
患者は、1 日目と 15 日目に頭蓋内に CD 発現神経幹細胞を投与されます。 フルシトシンは、4 ～ 10 日目および 18 ～ 24 日目に 6 時間ごとに経口摂取されます。 被験者がいつ試験に参加するかに応じて、4～10 日目と 18～24 日目に 6 時間ごとにロイコボリンを経口投与することもできます。 コースは、疾患の進行や許容できない毒性がない場合、28 日ごとに繰り返されます。 用量漸増では、以下の用量レベルを使用しました。 用量レベル 1 (NSC 5x10^7 および 5-FC 37.5 mg/kg) 用量レベル 2 (NSC 1x10^8 および 5-FC 37.5 mg/kg) 用量レベル 3 (NSC 1.5x10^8 および 5-FC 37.5 mg/kg) 用量レベル 4 (NSC 1.5x10^8 および 5-FC 37.5 mg/kg) + ロイコボリン + マイクロダイアリシス |
相関研究
相関研究
他の名前：
経口投与
他の名前：
頭蓋内投与
他の名前：
経口投与
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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用量制限毒性（DLT）および最大耐用量（MTD）を持つ参加者の数
時間枠：コース1の28日目
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用量レベルおよび MTD/MFD ごとの DLT の数。
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コース1の28日目
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リッカムを介した NSC の繰り返し投与で機械的な問題を抱えた参加者の数
時間枠：NSC の最終注入から 28 日後、合計 6 か月まで
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Rickham を介した NSC の繰り返し投与による機械的な問題を抱えた参加者の数。
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NSC の最終注入から 28 日後、合計 6 か月まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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NSCに対する抗体を開発している参加者の数
時間枠：治療を受けている間、最大6ヶ月。
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NSCに対する抗体応答の発生は、フローサイトメトリーによって評価されます。
反復暴露によるNSC免疫原性の発生の可能性を評価したデータは、記述統計を使用して探索的に提示されます。
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治療を受けている間、最大6ヶ月。
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脳内の 5-FC および 5-FU の平均定常状態レベル
時間枠：5-FC の初回投与後、サンプルを 24 時間 1 時間ごとに収集し、その後 5-FC の 7 日間のコースが終了するまで、またはマイクロダイアリシス カテーテルが機能しなくなるまで 3 時間ごとに収集しました。
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記述統計学を使用して、脳内微小透析（用量レベル４）を受ける患者からの薬物動態（ＰＫ）データを要約する。
すべての要約は、精神的に探索的です。
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5-FC の初回投与後、サンプルを 24 時間 1 時間ごとに収集し、その後 5-FC の 7 日間のコースが終了するまで、またはマイクロダイアリシス カテーテルが機能しなくなるまで 3 時間ごとに収集しました。
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血漿中の 5-FC 濃度の平均定常状態レベル
時間枠：サンプルは 5-FC の最初の投与前に採取し、その後 30 分ごとに 3 時間、追加のサンプルは 4、5 日目の朝の投与の 4 時間後と 6 時間後に採取しました。朝の服用と90分後
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脳内マイクロダイアリシス (用量レベル 4) を受けた患者の PK データは、記述統計学を使用して要約されます。
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サンプルは 5-FC の最初の投与前に採取し、その後 30 分ごとに 3 時間、追加のサンプルは 4、5 日目の朝の投与の 4 時間後と 6 時間後に採取しました。朝の服用と90分後
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脳内の 5-FC と血漿中の 5-FC の比較
時間枠：すべての測定データを使用して、平均血漿定常状態レベルに対する平均脳間質 5-FC および 5-FU 濃度の比率を計算しました。
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脳内マイクロダイアリシス (用量レベル 4) を受ける患者からの PK データは、平均定常状態血漿レベルに対する平均脳間質 5-FC 濃度の平均比を使用して要約されます。
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すべての測定データを使用して、平均血漿定常状態レベルに対する平均脳間質 5-FC および 5-FU 濃度の比率を計算しました。
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Neuro-Oncology (RANO) 基準における反応評価を使用した腫瘍反応の概要
時間枠：NSC注入後最大3年
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RANO基準ごと： 完全奏効 (CR): 少なくとも 4 週間持続するすべての増強疾患の完全な消失、安定または改善された非増強 FLAIR/T2 病変、新しい病変なし、コルチコステロイドからの離脱、および神経学的に安定または改善。 部分奏効 (PR): 測定可能なすべての増強病変が 50% 以上減少、持続または少なくとも 4 週間、測定不能な疾患の進行がない、非増強 FLAIR/T2 病変が安定または改善、新規病変がない、コルチコステロイド用量が安定しているまたは減少し、神経学的に安定または改善しました。 安定疾患 (SD): CR、PR、または PD に該当しない用量、安定した非増強 FLAIR/T2 病変、安定または減少したコルチコステロイド、臨床的に安定。 進行性疾患 (PD): ステロイド用量の安定または増加にもかかわらず増強病変が 25% 以上増加、他の非腫瘍の原因に起因しない非増強 T2/FLAIR 病変の (有意な) 増加、新しい病変、臨床的悪化 |
NSC注入後最大3年
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 13401 (その他の識別子：City of Hope Medical Center)
- NCI-2013-02346 (レジストリ識別子：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- FD-R-004816 (その他の助成金/資金番号：FDA OOPD)
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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