Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Генетически модифицированные нервные стволовые клетки, флуцитозин и лейковорин для лечения пациентов с рецидивирующими глиомами высокой степени злокачественности

28 сентября 2021 г. обновлено: City of Hope Medical Center

Фаза I исследования нервных стволовых клеток, экспрессирующих цитозиндезаминазу, в комбинации с пероральным введением 5-флуороцитозина и лейковорина для лечения рецидивирующих глиом высокой степени злокачественности

В этом испытании фазы I изучаются побочные эффекты и определяется наилучшая доза генетически модифицированных нейральных стволовых клеток и флуцитозина при применении вместе с лейковорином для лечения пациентов с рецидивирующими глиомами высокой степени злокачественности. Нервные стволовые клетки могут перемещаться к участкам опухоли в головном мозге. Нервные стволовые клетки, используемые в этом исследовании, были генетически модифицированы и экспрессируют фермент цитозиндезаминазу (CD), который превращает пролекарство флуцитозин (5-FC) в химиотерапевтический агент 5-фторурацил (5-FU). Лейковорин может помочь 5-ФУ убить больше опухолевых клеток. CD-экспрессирующие нейральные стволовые клетки вводят непосредственно в головной мозг. Дав нервным стволовым клеткам несколько дней для распространения и миграции в опухолевые клетки, участники исследования проходят 7-дневный курс перорального приема 5-FC. (В зависимости от того, когда участник исследования входит в исследование, ему также может быть назначен лейковорин для приема с 5-FC.) Когда 5-FC проникает в головной мозг, нейральные стволовые клетки превращают его в 5-FU, который диффундирует из нейральных стволовых клеток, преимущественно убивая быстро делящиеся опухолевые клетки, сводя к минимуму токсичность для здоровых тканей. Катетер Рикхема, установленный во время операции, будет использоваться для введения дополнительных доз НСК каждые две недели, после чего каждый раз следует 7-дневный курс перорального приема 5-ФК (и, возможно, лейковорина). Эта противораковая стратегия, основанная на нервных стволовых клетках, может быть эффективным средством лечения глиом высокой степени злокачественности.

Источник финансирования - FDA OOPD

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Определить рекомендуемую для фазы II дозу интрацеребрально вводимых экспрессирующих цитозиндезаминазу (ЦД) нервных стволовых клеток (НСК) в сочетании с пероральным введением 5-фторцитозина (ФЦ) (флуцитозина) и лейковорина.

II. Определить целесообразность лечения исследуемых пациентов более чем 1 дозой НСК с последующим 7-дневным курсом 5-ФК и лейковорина.

ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Оценить возможное развитие иммуногенности НСК (Т-клеточный ответ против НСК и/или антительный ответ) при повторных дозах НСК.

II. Охарактеризовать взаимосвязь между внутримозговыми и системными концентрациями 5-FC и 5-FU при максимально переносимой дозе/максимально возможном уровне дозы.

III. Описать клиническую пользу (определяемую как стабилизация заболевания, частичный ответ или полный ответ) этой схемы лечения.

IV. Чтобы определить во время вскрытия судьбу НБК.

ПЛАН: Это исследование с повышением дозы CD-экспрессирующих генетически модифицированных нервных стволовых клеток и флуцитозина.

Пациенты получают CD-экспрессирующие нервные стволовые клетки внутричерепно (IC) в дни 1 и 15 и флуцитозин перорально (PO) каждые 6 часов в дни 4-10 и 18-24. В зависимости от того, когда субъект вступает в исследование, ему также можно давать лейковорин перорально каждые 6 часов в дни 4-10 и 18-24. Курсы повторяют каждые 28 дней при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

После завершения исследуемого лечения пациенты наблюдались через 30 дней, 3 месяца, 6 месяцев, 1 год, а затем ежегодно.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

16

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • У пациента ранее был подтвержден гистологически подтвержденный диагноз глиомы III или IV степени (включая глиобластому, анапластическую олигодендроглиому или анапластическую астроцитому, глиосаркому, анапластическую олигодендроглиому или анапластическую олигоастроцитому) или ранее был подтвержден гистологически диагноз глиома II степени и теперь имеет рентгенологические данные, соответствующие глиоме высокой степени (степень III или IV)
  • Визуализирующие исследования показывают признаки рецидивирующей супратенториальной опухоли (опухолей). Наличие инфратенториальной опухоли допускается, если у пациента также имеется супратенториальное заболевание, поддающееся резекции или биопсии.
  • Глиома высокой степени злокачественности у пациента рецидивировала или прогрессировала после предшествующего лечения лучевой терапией головного мозга и темозоломидом.
  • Состояние пациента по шкале Карновского >= 70%
  • Ожидаемая продолжительность жизни пациента >= 3 месяцев
  • Женщины-пациенты детородного возраста и сексуально активные пациенты-мужчины должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции во время участия в этом исследовании; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность =< 2 недель до регистрации
  • Пациент должен нуждаться в трепанации черепа для резекции опухоли или стереотаксической биопсии головного мозга с целью диагностики или дифференциации между прогрессированием опухоли и эффектами, вызванными лечением, после лучевой терапии +/- химиотерапии.
  • По мнению нейрохирурга, не предполагается физической связи между полостью после резекции опухоли и желудочками головного мозга.
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500 клеток/мм^3
  • Количество тромбоцитов >= 100 000 клеток/мм^3
  • Общий билирубин = < 2,0 мг/дл
  • Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) = < 4 раза выше установленного верхнего предела нормы
  • Креатинин сыворотки = < установленного верхнего предела нормы
  • Нет ограничений на количество предшествующих терапий
  • Все субъекты должны иметь способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие

Критерий исключения:

  • У пациента есть антитела к человеческому лейкоцитарному антигену (HLA), специфичные к HLA-антигенам, экспрессируемым НСК.

  • Пациент не оправился от какой-либо токсичности предыдущих методов лечения; интервал

    • Должно пройти не менее 6 недель с момента начала химиотерапии, содержащей нитромочевину.
    • Не менее 4 недель после завершения схемы цитотоксической химиотерапии, не содержащей нитромочевину (за исключением темозоломида: требуется только интервал в 23 дня после введения последней дозы, если пациент недавно лечился по стандартной схеме темозоломида ежедневно в течение 5 дней, повторно каждые 28 дней)
    • Не менее 2 недель после приема последней дозы таргетного агента
    • Не менее 4 недель после последней дозы бевацизумаба
  • Пациент не может пройти магнитно-резонансную томографию (МРТ)
  • У пациента аллергия на 5-FC, лейковорин или 5-FU.
  • У пациента хронические или активные вирусные инфекции центральной нервной системы (ЦНС).
  • У пациента коагулопатия или нарушение свертываемости крови
  • У пациента неконтролируемое заболевание, включая текущую или активную инфекцию.
  • Пациент получает какие-либо другие исследуемые агенты или одновременную биологическую, химиотерапию или лучевую терапию.
  • Пациент ранее проходил терапию нейральными стволовыми клетками.
  • пациентка беременна или кормит грудью; беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать участвует в этом исследовании
  • У пациента есть другое активное злокачественное новообразование
  • Несоблюдение; у пациента имеется серьезное соматическое или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать выполнению требований мониторинга безопасности и завершению лечения в соответствии с настоящим протоколом

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Лечение (нейральные стволовые клетки, флуцитозин, лейковорин)

Пациенты получают CD-экспрессирующие нейральные стволовые клетки внутричерепно в 1 и 15 дни. Флуцитозин принимают перорально каждые 6 часов в дни 4-10 и 18-24. В зависимости от того, когда субъект вступает в исследование, ему также можно давать лейковорин перорально каждые 6 часов в дни 4-10 и 18-24. Курсы повторяют каждые 28 дней при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

При повышении дозы использовались следующие уровни доз:

Уровень дозы 1 (NSC 5x10^7 и 5-FC 37,5 мг/кг)

Уровень дозы 2 (NSC 1x10^8 и 5-FC 37,5 мг/кг)

Уровень дозы 3 (NSC 1,5x10^8 и 5-FC 37,5 мг/кг)

Уровень дозы 4 (NSC 1,5x10^8 и 5-FC 37,5 мг/кг) + лейковорин + микродиализ
Другой: лабораторный анализ биомаркеров
Коррелятивные исследования
Другой: фармакологическое исследование
Коррелятивные исследования
Другие имена:
  • фармакологические исследования
Лекарство: флуцитозин
Дается устно
Другие имена:
  • 5-ФК
  • 5-фторцитозин
  • Ро 2-9915
Биологический: CD-экспрессирующие генетически модифицированные нейральные стволовые клетки E. coli
Вводится внутричерепно
Другие имена:
  • Нейральные стволовые клетки HB1.F3.CD
Лекарство: лейковорин кальция
Дается устно
Другие имена:
  • CF
  • CFR
  • LV

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников с дозолимитирующей токсичностью (DLT) и максимально переносимой дозой (MTD)
Временное ограничение: День 28 курс 1
Количество DLT на уровень дозы и MTD/MFD.
День 28 курс 1
Количество участников с механическими проблемами при повторных администрациях NSC через Rickham
Временное ограничение: 28 дней после последней инфузии НСК, всего до 6 месяцев
Количество участников с механическими проблемами при повторных введениях NSC через Rickham.
28 дней после последней инфузии НСК, всего до 6 месяцев

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников, разрабатывающих антитела против НСК
Временное ограничение: Во время лечения - до 6 мес.
Развитие реакции антител на НСК будет оцениваться с помощью проточной цитометрии. Данные оценки возможного развития иммуногенности НСК при повторном воздействии будут представлены в исследовательской форме с использованием описательной статистики.
Во время лечения - до 6 мес.
Средние устойчивые уровни 5-FC и 5-FU в головном мозге
Временное ограничение: После первой дозы 5-FC образцы собирали каждый час в течение 24 часов, а затем каждые 3 часа до конца 7-дневного курса 5-FC или до тех пор, пока катетер для микродиализа не перестал функционировать.
Фармакокинетические (ФК) данные пациентов, которым проводится интрацеребральный микродиализ (уровень дозы 4), будут обобщены с использованием описательной статистики. Все резюме будут исследовательскими по духу.
После первой дозы 5-FC образцы собирали каждый час в течение 24 часов, а затем каждые 3 часа до конца 7-дневного курса 5-FC или до тех пор, пока катетер для микродиализа не перестал функционировать.
Средние устойчивые уровни концентраций 5-FC в плазме
Временное ограничение: Образцы брали до первой дозы 5-ФК, затем каждые 30 минут в течение 3 часов, дополнительные образцы через 4 и 6 часов после утренних доз в 4, 5 дни. На 6, 7, 8 дни образцы крови собирали непосредственно перед утренняя доза и через 90 минут
Данные фармакокинетики пациентов, которым проводится интрацеребральный микродиализ (уровень дозы 4), будут обобщены с использованием описательной статистики.
Образцы брали до первой дозы 5-ФК, затем каждые 30 минут в течение 3 часов, дополнительные образцы через 4 и 6 часов после утренних доз в 4, 5 дни. На 6, 7, 8 дни образцы крови собирали непосредственно перед утренняя доза и через 90 минут
Сравнение 5-FC в мозге с 5-FC в плазме
Временное ограничение: Отношение средних интерстициальных концентраций 5-FC и 5-FU в головном мозге к средним стационарным уровням в плазме рассчитывали с использованием всех измеренных данных.
Данные фармакокинетики пациентов, подвергающихся внутримозговому микродиализу (уровень дозы 4), будут суммированы с использованием среднего отношения средних интерстициальных концентраций 5-FC в головном мозге к средним стационарным уровням в плазме.
Отношение средних интерстициальных концентраций 5-FC и 5-FU в головном мозге к средним стационарным уровням в плазме рассчитывали с использованием всех измеренных данных.
Резюме ответа опухоли с использованием критериев оценки ответа в нейроонкологии (RANO)
Временное ограничение: До 3 лет после инфузии НСК

По критериям РАНО:

Полный ответ (CR): полное исчезновение всех усиливающихся заболеваний, которые сохраняются в течение как минимум 4 недель, стабильные или улучшенные неусиляющие поражения FLAIR/T2, отсутствие новых поражений, отсутствие кортикостероидов, а также неврологическая стабильность или улучшение.

Частичный ответ (PR): >= 50% уменьшение всех поддающихся измерению усиливающих поражений, устойчивый или не менее 4 недель, отсутствие прогрессирования не поддающегося измерению заболевания, стабильные или улучшенные не усиливающие поражения поражения FLAIR/T2, отсутствие новых поражений, стабильная доза кортикостероидов или сниженным, и неврологически стабильным или улучшенным.

Стабильное заболевание (SD): доза не подходит для CR, PR или PD, стабильные неусиливающие поражения FLAIR/T2, стабильные или сниженные кортикостероиды, клинически стабильные.

Прогрессирующее заболевание (PD): >=25% увеличение очагов поражения, несмотря на стабильную или увеличивающуюся дозу стероидов, увеличение (значительное) неусиленных поражений T2/FLAIR, не связанное с другими неопухолевыми причинами, любые новые поражения, клиническое ухудшение
До 3 лет после инфузии НСК

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

City of Hope Medical Center

Соавторы

National Cancer Institute (NCI)

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

7 октября 2014 г.

Первичное завершение (Действительный)

7 октября 2017 г.

Завершение исследования (Действительный)

7 октября 2017 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

13 декабря 2013 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

13 декабря 2013 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

19 декабря 2013 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

20 октября 2021 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

28 сентября 2021 г.

Последняя проверка

1 сентября 2021 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 13401 (Другой идентификатор: City of Hope Medical Center)
  • NCI-2013-02346 (Идентификатор реестра: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • FD-R-004816 (Другой номер гранта/финансирования: FDA OOPD)

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться