Cellule staminali neurali geneticamente modificate, flucitosina e leucovorin per il trattamento di pazienti con gliomi ricorrenti di alto grado
Uno studio di fase I sulle cellule staminali neurali che esprimono citosina deaminasi in combinazione con 5-fluorocitosina orale e leucovorina per il trattamento dei gliomi ricorrenti di alto grado
Questo studio di fase I studia gli effetti collaterali e determina la migliore dose di cellule staminali neurali geneticamente modificate e flucitosina quando somministrate insieme a leucovorin per il trattamento di pazienti con gliomi ricorrenti di alto grado. Le cellule staminali neurali possono viaggiare verso i siti del tumore nel cervello. Le cellule staminali neurali utilizzate in questo studio sono state geneticamente modificate per esprimere l'enzima citosina deaminasi (CD), che converte il profarmaco flucitosina (5-FC) nell'agente chemioterapico 5-fluorouracile (5-FU). Leucovorin può aiutare il 5-FU a uccidere più cellule tumorali. Le cellule staminali neurali che esprimono CD vengono somministrate direttamente nel cervello. Dopo aver dato alle cellule staminali neurali alcuni giorni per diffondersi e migrare verso le cellule tumorali, i partecipanti alla ricerca seguono un corso di 7 giorni di 5-FC orale. (A seconda di quando un partecipante alla ricerca entra nello studio, può anche ricevere leucovorin da assumere con il 5-FC.) Quando il 5-FC attraversa il cervello, le cellule staminali neurali lo convertono in 5-FU, che si diffonde dalle cellule staminali neurali per uccidere preferenzialmente le cellule tumorali in rapida divisione, riducendo al minimo la tossicità per i tessuti sani. Un catetere di Rickham, posizionato al momento dell'intervento chirurgico, verrà utilizzato per somministrare dosi aggiuntive di NSC ogni due settimane, seguite ogni volta da un ciclo di 7 giorni di 5-FC orale (e possibilmente leucovorin). Questa strategia antitumorale basata sulle cellule staminali neurali può essere un trattamento efficace per i gliomi di alto grado.
Fonte di finanziamento - FDA OOPD
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
OBIETTIVI PRIMARI:
I. Definire la dose raccomandata di fase II di cellule staminali neurali (NSC) che esprimono citosina deaminasi (CD) somministrate per via intracerebrale in combinazione con 5-fluorocitosina (FC) orale (flucitosina) e leucovorina.
II. Determinare la fattibilità del trattamento dei pazienti in studio con più di 1 dose di NSC seguita da cicli di 7 giorni di 5-FC e leucovorin.
OBIETTIVI SECONDARI:
I. Valutare il possibile sviluppo dell'immunogenicità delle NSC (cellule T anti-NSC e/o risposta anticorpale) con dosi ripetute di NSC.
II. Caratterizzare la relazione tra le concentrazioni intracerebrali e sistemiche di 5-FC e 5-FU alla massima dose tollerata/massimo livello di dose fattibile.
III. Descrivere il beneficio clinico (definito come malattia stabile, risposta parziale o risposta completa) di questo regime di trattamento.
IV. Per determinare, al momento dell'autopsia, il destino delle NSC.
SCHEMA: Questo è uno studio di aumento della dose di cellule staminali neurali geneticamente modificate che esprimono CD e flucitosina.
I pazienti ricevono cellule staminali neurali che esprimono CD per via intracranica (IC) nei giorni 1 e 15 e flucitosina per via orale (PO) ogni 6 ore nei giorni 4-10 e 18-24. A seconda di quando un soggetto entra nello studio, può anche ricevere leucovorin per via orale ogni 6 ore nei giorni 4-10 e 18-24. I corsi si ripetono ogni 28 giorni in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti a 30 giorni, 3 mesi, 6 mesi, 1 anno e successivamente ogni anno.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
California
-
Duarte, California, Stati Uniti, 91010
- City of Hope Medical Center
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Il paziente ha avuto una diagnosi precedente, confermata istologicamente, di un glioma di grado III o IV (inclusi glioblastoma, oligodendroglioma anaplastico o astrocitoma anaplastico, gliosarcoma, oligodendroglioma anaplastico o oligoastrocitoma anaplastico) o ha una diagnosi precedente, confermata istologicamente, di un glioma di grado II e ora ha reperti radiografici coerenti con un glioma di alto grado (grado III o IV)
- Gli studi di imaging mostrano evidenza di tumore(i) sopratentoriale(i) ricorrente(i). La presenza di tumore sottotentoriale è consentita purché il paziente abbia anche una malattia sopratentoriale suscettibile di resezione o biopsia.
- Il glioma di alto grado del paziente si è ripresentato o è progredito dopo un precedente trattamento con radiazioni cerebrali e temozolomide
- Il paziente ha un performance status secondo Karnofsky >= 70%
- Il paziente ha un'aspettativa di vita >= 3 mesi
- Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante la partecipazione a questo studio; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo =< 2 settimane prima della registrazione
- Il paziente deve avere bisogno di una craniotomia per la resezione del tumore o di una biopsia cerebrale stereotassica ai fini della diagnosi o per differenziare la progressione del tumore rispetto agli effetti indotti dal trattamento a seguito di radioterapia +/- chemioterapia
- Sulla base del giudizio del neurochirurgo, non è prevista alcuna connessione fisica tra la cavità tumorale post-resezione e i ventricoli cerebrali
- Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500 cellule/mm^3
- Conta piastrinica >= 100.000 cellule/mm^3
- Bilirubina totale =< 2,0 mg/dl
- Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) = < 4 volte il limite superiore istituzionale del normale
- Creatinina sierica =< il limite superiore istituzionale della norma
- Non c'è limite al numero di terapie precedenti
- Tutti i soggetti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un consenso informato scritto
Criteri di esclusione:
- Il paziente presenta anticorpi anti-antigene leucocitario umano (HLA) specifici per gli antigeni HLA espressi dalle NSC
Il paziente non si è ripreso da alcuna tossicità delle terapie precedenti; un intervallo di
- Devono essere trascorse almeno 6 settimane dall'assunzione di un regime chemioterapico contenente nitrosourea
- Almeno 4 settimane dal completamento di un regime chemioterapico citotossico non contenente nitrosourea (eccetto temozolomide: è richiesto solo un intervallo di 23 giorni dall'ultima dose somministrata quando il paziente è stato recentemente trattato con il regime standard di temozolomide giornaliero per 5 giorni, ripetuto ogni 28 giorni)
- Almeno 2 settimane dall'assunzione dell'ultima dose dell'agente mirato
- Almeno 4 settimane dall'ultima dose di bevacizumab
- Il paziente non è in grado di sottoporsi a una risonanza magnetica (MRI)
- Il paziente è allergico a 5-FC, leucovorin o 5-FU
- Il paziente ha infezioni virali croniche o attive del sistema nervoso centrale (SNC)
- Il paziente ha una coagulopatia o un disturbo della coagulazione
- Il paziente ha una malattia incontrollata inclusa un'infezione in corso o attiva
- - Il paziente sta ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale o concomitante biologico, chemioterapia o radioterapia
- Il paziente ha avuto una precedente terapia con cellule staminali neurali
- La paziente è incinta o sta allattando; le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre partecipa a questo studio
- Il paziente ha un altro tumore maligno attivo
- Inadempienza; un paziente ha una grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, secondo l'opinione dello sperimentatore, potenzialmente interferire con i requisiti di monitoraggio della sicurezza e il completamento del trattamento secondo questo protocollo
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
|
Sperimentale: Trattamento (cellule staminali neurali, flucitosina, leucovorina)
I pazienti ricevono cellule staminali neurali che esprimono CD per via intracranica nei giorni 1 e 15. La flucitosina viene assunta per via orale ogni 6 ore nei giorni 4-10 e 18-24. A seconda di quando un soggetto entra nello studio, può anche ricevere leucovorin per via orale ogni 6 ore nei giorni 4-10 e 18-24. I corsi si ripetono ogni 28 giorni in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. L'escalation della dose ha utilizzato i seguenti livelli di dose: Livello di dose 1 (NSC 5x10^7 e 5-FC 37,5 mg/kg) Livello di dose 2 (NSC 1x10^8 e 5-FC 37,5 mg/kg) Livello di dose 3 (NSC 1,5x10^8 e 5-FC 37,5 mg/kg) Livello di dose 4 (NSC 1,5x10^8 e 5-FC 37,5 mg/kg) + Leucovorin + Microdialisi |
Studi correlati
Studi correlati
Altri nomi:
Dato oralmente
Altri nomi:
Dato per via intracranica
Altri nomi:
Dato oralmente
Altri nomi:
|
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Numero di partecipanti con tossicità limitanti la dose (DLT) e dose massima tollerata (MTD)
Lasso di tempo: Giorno 28 del corso 1
|
Numero di DLT per livello di dose e MTD/MFD.
|
Giorno 28 del corso 1
|
|
Numero di partecipanti con problemi meccanici con somministrazioni ripetute di NSC tramite Rickham
Lasso di tempo: 28 giorni dopo l'ultima infusione di NSC, fino a 6 mesi in totale
|
Numero di partecipanti con problemi meccanici con somministrazioni ripetute di NSC tramite Rickham.
|
28 giorni dopo l'ultima infusione di NSC, fino a 6 mesi in totale
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Numero di partecipanti che sviluppano anticorpi contro le NSC
Lasso di tempo: Durante il trattamento, fino a 6 mesi.
|
Lo sviluppo di una risposta anticorpale alle NSC sarà valutato mediante citometria a flusso.
I dati della valutazione del possibile sviluppo dell'immunogenicità delle NSC con esposizione ripetuta saranno presentati in modo esplorativo utilizzando statistiche descrittive.
|
Durante il trattamento, fino a 6 mesi.
|
|
Livelli medi allo stato stazionario di 5-FC e 5-FU nel cervello
Lasso di tempo: Dopo la prima dose di 5-FC, i campioni sono stati raccolti ogni ora per 24 ore e successivamente ogni 3 ore fino alla fine del ciclo di 7 giorni di 5-FC o fino a quando il catetere per microdialisi ha smesso di funzionare.
|
I dati farmacocinetici (PK) dei pazienti sottoposti a microdialisi intracerebrale (livello di dose 4) saranno riassunti utilizzando statistiche descrittive.
Tutti i riassunti avranno uno spirito esplorativo.
|
Dopo la prima dose di 5-FC, i campioni sono stati raccolti ogni ora per 24 ore e successivamente ogni 3 ore fino alla fine del ciclo di 7 giorni di 5-FC o fino a quando il catetere per microdialisi ha smesso di funzionare.
|
|
Livelli medi allo stato stazionario delle concentrazioni di 5-FC nel plasma
Lasso di tempo: I campioni sono stati prelevati prima della prima dose di 5-FC, quindi ogni 30 minuti per 3 ore, ulteriori campioni a 4 e 6 ore dopo le dosi mattutine nei giorni 4, 5. Nei giorni 6, 7, 8 sono stati raccolti campioni di sangue appena prima dose mattutina e 90 minuti dopo
|
I dati farmacocinetici dei pazienti sottoposti a microdialisi intracerebrale (livello di dose 4) saranno riassunti utilizzando statistiche descrittive.
|
I campioni sono stati prelevati prima della prima dose di 5-FC, quindi ogni 30 minuti per 3 ore, ulteriori campioni a 4 e 6 ore dopo le dosi mattutine nei giorni 4, 5. Nei giorni 6, 7, 8 sono stati raccolti campioni di sangue appena prima dose mattutina e 90 minuti dopo
|
|
Confronto tra 5-FC nel cervello e 5-FC nel plasma
Lasso di tempo: Il rapporto tra le concentrazioni medie interstiziali di 5-FC e 5-FU nel cervello e i livelli plasmatici medi allo stato stazionario è stato calcolato utilizzando tutti i dati misurati.
|
I dati farmacocinetici dei pazienti sottoposti a microdialisi intracerebrale (livello di dose 4) saranno riassunti utilizzando il rapporto medio tra le concentrazioni medie interstiziali di 5-FC nel cervello e i livelli plasmatici medi allo stato stazionario.
|
Il rapporto tra le concentrazioni medie interstiziali di 5-FC e 5-FU nel cervello e i livelli plasmatici medi allo stato stazionario è stato calcolato utilizzando tutti i dati misurati.
|
|
Riepilogo della risposta del tumore utilizzando i criteri di valutazione della risposta in neuro-oncologia (RANO).
Lasso di tempo: Fino a 3 anni dopo l'infusione di NSC
|
Secondo i criteri RANO: Risposta completa (CR): scomparsa completa di tutte le malattie potenzianti sostenute per almeno 4 settimane, lesioni FLAIR/T2 stabili o migliorate, nessuna nuova lesione, assenza di corticosteroidi e neurologicamente stabile o migliorata. Risposta parziale (PR): >= riduzione del 50% di tutte le lesioni captanti misurabili, sostenuta o per almeno 4 settimane, nessuna progressione della malattia non misurabile, lesioni FLAIR/T2 non captanti stabili o migliorate, lesioni non nuove, dose di corticosteroide stabile o ridotta, e neurologicamente stabile o migliorata. Malattia stabile (SD): dose non idonea per CR, PR o PD, lesioni FLAIR/T2 stabili non captanti, corticosteroidi stabili o ridotti, clinicamente stabili. Malattia progressiva (PD): aumento >=25% delle lesioni con enhancement nonostante la dose di steroidi stabile o in aumento, aumento (significativo) delle lesioni T2/FLAIR non con enhancement non attribuibili ad altre cause non tumorali, eventuali nuove lesioni, deterioramento clinico |
Fino a 3 anni dopo l'infusione di NSC
|
Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Processi patologici
- Neoplasie per tipo istologico
- Neoplasie
- Neoplasie, ghiandolari ed epiteliali
- Attributi della malattia
- Glioma
- Neoplasie, Neuroepiteliali
- Tumori neuroectodermici
- Neoplasie, cellule germinali ed embrionali
- Neoplasie, tessuto nervoso
- Glioblastoma
- Ricorrenza
- Astrocitoma
- Gliosarcoma
- Oligodendrogliomi
- Effetti fisiologici delle droghe
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti antinfettivi
- Antimetaboliti
- Agenti protettivi
- Micronutrienti
- Vitamine
- Ormoni e agenti regolatori del calcio
- Agenti antimicotici
- Antidoti
- Complesso di vitamina B
- Leucovorin
- Calcio
- Levoleucovorin
- Flucitosina
Altri numeri di identificazione dello studio
- 13401 (Altro identificatore: City of Hope Medical Center)
- NCI-2013-02346 (Identificatore di registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- FD-R-004816 (Altro numero di sovvenzione/finanziamento: FDA OOPD)
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .