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Cellules souches neurales génétiquement modifiées, flucytosine et leucovorine pour le traitement des patients atteints de gliomes récurrents de haut grade

28 septembre 2021 mis à jour par: City of Hope Medical Center

Une étude de phase I sur les cellules souches neurales exprimant la cytosine désaminase en association avec la 5-fluorocytosine et la leucovorine orales pour le traitement des gliomes récurrents de haut grade

Cet essai de phase I étudie les effets secondaires et détermine la meilleure dose de cellules souches neurales génétiquement modifiées et de flucytosine lorsqu'elles sont administrées avec la leucovorine pour traiter les patients atteints de gliomes récurrents de haut grade. Les cellules souches neurales peuvent se déplacer vers des sites de tumeurs dans le cerveau. Les cellules souches neurales utilisées dans cette étude ont été génétiquement modifiées pour exprimer l'enzyme cytosine désaminase (CD), qui convertit la prodrogue flucytosine (5-FC) en agent de chimiothérapie 5-fluorouracile (5-FU). La leucovorine peut aider le 5-FU à tuer davantage de cellules tumorales. Les cellules souches neurales exprimant le CD sont administrées directement dans le cerveau. Après avoir donné quelques jours aux cellules souches neurales pour se propager et migrer vers les cellules tumorales, les participants à la recherche suivent un cours de 7 jours de 5-FC par voie orale. (Selon le moment où un participant à la recherche entre dans l'étude, il peut également recevoir de la leucovorine à prendre avec le 5-FC.) Lorsque le 5-FC traverse le cerveau, les cellules souches neurales le convertissent en 5-FU, qui se diffuse hors des cellules souches neurales pour tuer préférentiellement les cellules tumorales à division rapide tout en minimisant la toxicité pour les tissus sains. Un cathéter de Rickham, placé au moment de la chirurgie, sera utilisé pour administrer des doses supplémentaires de NSC toutes les deux semaines, suivies à chaque fois d'une cure de 7 jours de 5-FC par voie orale (et éventuellement de leucovorine). Cette stratégie anticancéreuse basée sur les cellules souches neurales peut être un traitement efficace pour les gliomes de haut grade.

Source de financement - FDA OOPD

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Définir la dose recommandée de phase II de cellules souches neurales exprimant la cytosine désaminase (CD) administrées par voie intracérébrale en association avec la 5-fluorocytosine (FC) (flucytosine) et la leucovorine orales.

II. Déterminer la faisabilité du traitement des patients de l'étude avec plus d'une dose de NSC suivie de cures de 7 jours de 5-FC et de leucovorine.

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Évaluer le développement possible de l'immunogénicité des NSC (réponse des cellules T anti-NSC et/ou des anticorps) avec des doses répétées de NSC.

II. Caractériser la relation entre les concentrations intracérébrales et systémiques de 5-FC et de 5-FU à la dose maximale tolérée/dose maximale réalisable.

III. Décrire le bénéfice clinique (défini comme une maladie stable, une réponse partielle ou une réponse complète) de ce schéma thérapeutique.

IV. Déterminer, au moment de l'autopsie, le sort des NSC.

APERÇU : Il s'agit d'une étude à doses croissantes de cellules souches neurales génétiquement modifiées exprimant CD et de flucytosine.

Les patients reçoivent des cellules souches neurales exprimant CD par voie intracrânienne (IC) les jours 1 et 15 et de la flucytosine par voie orale (PO) toutes les 6 heures les jours 4-10 et 18-24. Selon le moment où un sujet entre dans l'étude, il peut également recevoir de la leucovorine par voie orale toutes les 6 heures les jours 4 à 10 et 18 à 24. Les cours se répètent tous les 28 jours en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis à 30 jours, 3 mois, 6 mois, 1 an, puis annuellement par la suite.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

16

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • California
      • Duarte, California, États-Unis, 91010
        • City of Hope Medical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Le patient a déjà reçu un diagnostic histologiquement confirmé d'un gliome de grade III ou IV (y compris glioblastome, oligodendrogliome anaplasique ou astrocytome anaplasique, gliosarcome, oligodendrogliome anaplasique ou oligoastrocytome anaplasique), ou a un diagnostic antérieur confirmé histologiquement de un gliome de grade II et présente maintenant des résultats radiographiques compatibles avec un gliome de haut grade (grade III ou IV)
  • Les études d'imagerie montrent des signes de tumeur(s) supratentorielle(s) récurrente(s). La présence d'une tumeur sous-tentorielle est autorisée tant que le patient présente également une maladie supratentorielle qui se prête à une résection ou à une biopsie.
  • Le gliome de haut grade du patient a récidivé ou a progressé après un traitement antérieur par radiothérapie cérébrale et témozolomide
  • Le patient a un indice de performance Karnofsky >= 70 %
  • Le patient a une espérance de vie >= 3 mois
  • Les patientes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace lors de leur participation à cette étude ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif =< 2 semaines avant l'inscription
  • Le patient doit avoir besoin d'une craniotomie pour résection tumorale ou d'une biopsie cérébrale stéréotaxique à des fins de diagnostic ou de différenciation entre la progression tumorale et les effets induits par le traitement après radiothérapie +/- chimiothérapie
  • Selon le jugement du neurochirurgien, il n'y a pas de lien physique prévu entre la cavité tumorale post-résection et les ventricules cérébraux
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1500 cellules/mm^3
  • Numération plaquettaire >= 100 000 cellules/mm^3
  • Bilirubine totale =< 2,0 mg/dl
  • Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) = < 4 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale
  • Créatinine sérique = < la limite supérieure institutionnelle de la normale
  • Il n'y a pas de limite au nombre de traitements antérieurs
  • Tous les sujets doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

  • Le patient a des anticorps anti-human leukocyte antigen (HLA) spécifiques des antigènes HLA exprimés par les NSC

  • Le patient ne s'est pas remis de toute toxicité des traitements antérieurs ; un intervalle de

    • Au moins 6 semaines doivent s'être écoulées depuis la prise d'un régime de chimiothérapie contenant de la nitrosourée
    • Au moins 4 semaines depuis la fin d'un schéma de chimiothérapie cytotoxique ne contenant pas de nitrosourée (à l'exception du témozolomide : seul un intervalle de 23 jours est requis à partir de la dernière dose administrée lorsque le patient a été récemment traité avec le schéma standard de témozolomide quotidien pendant 5 jours, répété tous les 28 jours)
    • Au moins 2 semaines après la prise de la dernière dose de l'agent ciblé
    • Au moins 4 semaines après la dernière dose de bevacizumab
  • Le patient est incapable de subir une imagerie par résonance magnétique (IRM)
  • Le patient est allergique au 5-FC, à la leucovorine ou au 5-FU
  • Le patient a des infections virales chroniques ou actives du système nerveux central (SNC)
  • Le patient a une coagulopathie ou un trouble de la coagulation
  • Le patient a une maladie non contrôlée, y compris une infection en cours ou active
  • Le patient reçoit d'autres agents expérimentaux ou une thérapie biologique, une chimiothérapie ou une radiothérapie concomitante
  • Le patient a déjà reçu un traitement avec des cellules souches neurales
  • La patiente est enceinte ou allaite ; les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; l'allaitement doit être interrompu si la mère participe à cette étude
  • Le patient a une autre tumeur maligne active
  • Non-conformité ; un patient a une maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec les exigences de surveillance de la sécurité et l'achèvement du traitement selon ce protocole

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Traitement (cellules souches neurales, flucytosine, leucovorine)

Les patients reçoivent des cellules souches neurales exprimant CD par voie intracrânienne les jours 1 et 15. La flucytosine est prise par voie orale toutes les 6 heures les jours 4 à 10 et 18 à 24. Selon le moment où un sujet entre dans l'étude, il peut également recevoir de la leucovorine par voie orale toutes les 6 heures les jours 4 à 10 et 18 à 24. Les cours se répètent tous les 28 jours en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

L'escalade de dose a utilisé les niveaux de dose suivants :

Niveau de dose 1 (NSC 5x10^7 et 5-FC 37,5 mg/kg)

Niveau de dose 2 (NSC 1x10^8 et 5-FC 37,5 mg/kg)

Niveau de dose 3 (NSC 1,5x10^8 et 5-FC 37,5 mg/kg)

Niveau de dose 4 (NSC 1,5x10^8 et 5-FC 37,5 mg/kg) + Leucovorine + Microdialyse
Autre: laboratoire d'analyse de biomarqueurs
Études corrélatives
Autre: étude pharmacologique
Études corrélatives
Autres noms:
  • études pharmacologiques
Médicament: flucytosine
Donné oralement
Autres noms:
  • 5-FC
  • 5-fluorocytosine
  • Ro 2-9915
Biologique: Cellules souches neurales génétiquement modifiées exprimant le CD d'E. coli
Administré par voie intracrânienne
Autres noms:
  • Cellules souches neurales HB1.F3.CD
Médicament: leucovorine calcique
Donné oralement
Autres noms:
  • FC
  • CFR
  • BT

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants présentant des toxicités limitant la dose (DLT) et la dose maximale tolérée (MTD)
Délai: Jour 28 du cours 1
Nombre de DLT par niveau de dose et MTD/MFD.
Jour 28 du cours 1
Nombre de participants ayant des problèmes mécaniques avec des administrations répétées de NSC via Rickham
Délai: 28 jours après la dernière perfusion de NSC, jusqu'à 6 mois au total
Nombre de participants ayant des problèmes mécaniques avec des administrations répétées de NSC via Rickham.
28 jours après la dernière perfusion de NSC, jusqu'à 6 mois au total

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants développant des anticorps contre les NSC
Délai: Pendant le traitement, jusqu'à 6 mois.
Le développement d'une réponse anticorps aux NSC sera évalué par cytométrie en flux. Les données provenant de l'évaluation du développement possible de l'immunogénicité du NSC avec une exposition répétée seront présentées de manière exploratoire à l'aide de statistiques descriptives.
Pendant le traitement, jusqu'à 6 mois.
Niveaux moyens à l'état d'équilibre du 5-FC et du 5-FU dans le cerveau
Délai: Après la première dose de 5-FC, des échantillons ont été prélevés toutes les heures pendant 24 heures, puis toutes les 3 heures par la suite jusqu'à la fin du traitement de 7 jours de 5-FC ou jusqu'à ce que le cathéter de microdialyse cesse de fonctionner.
Les données pharmacocinétiques (PK) des patients qui subissent une microdialyse intracérébrale (niveau de dose 4) seront résumées à l'aide de statistiques descriptives. Tous les résumés auront un esprit exploratoire.
Après la première dose de 5-FC, des échantillons ont été prélevés toutes les heures pendant 24 heures, puis toutes les 3 heures par la suite jusqu'à la fin du traitement de 7 jours de 5-FC ou jusqu'à ce que le cathéter de microdialyse cesse de fonctionner.
Niveaux moyens à l'état d'équilibre des concentrations de 5-FC dans le plasma
Délai: Des échantillons ont été prélevés avant la première dose de 5-FC puis toutes les 30 minutes pendant 3 heures, des échantillons supplémentaires à 4 et 6 heures après les doses du matin les jours 4, 5. Les jours 6, 7, 8 échantillons de sang ont été prélevés juste avant dose du matin et 90 minutes plus tard
Les données pharmacocinétiques des patients qui subissent une microdialyse intracérébrale (niveau de dose 4) seront résumées à l'aide de statistiques descriptives.
Des échantillons ont été prélevés avant la première dose de 5-FC puis toutes les 30 minutes pendant 3 heures, des échantillons supplémentaires à 4 et 6 heures après les doses du matin les jours 4, 5. Les jours 6, 7, 8 échantillons de sang ont été prélevés juste avant dose du matin et 90 minutes plus tard
Comparaison du 5-FC dans le cerveau au 5-FC dans le plasma
Délai: Le rapport des concentrations interstitielles cérébrales moyennes de 5-FC et de 5-FU aux niveaux plasmatiques moyens à l'état d'équilibre a été calculé à l'aide de toutes les données mesurées.
Les données pharmacocinétiques des patients qui subissent une microdialyse intracérébrale (niveau de dose 4) seront résumées en utilisant le rapport moyen des concentrations moyennes interstitielles cérébrales de 5-FC aux concentrations plasmatiques moyennes à l'état d'équilibre.
Le rapport des concentrations interstitielles cérébrales moyennes de 5-FC et de 5-FU aux niveaux plasmatiques moyens à l'état d'équilibre a été calculé à l'aide de toutes les données mesurées.
Résumé de la réponse tumorale à l'aide des critères d'évaluation de la réponse en neuro-oncologie (RANO)
Délai: Jusqu'à 3 ans après la perfusion NSC

Selon les critères RANO :

Réponse complète (RC) : disparition complète de toute maladie rehaussée qui dure au moins 4 semaines, lésions FLAIR/T2 non rehaussées stables ou améliorées, aucune nouvelle lésion, arrêt des corticostéroïdes et neurologiquement stable ou amélioré.

Réponse partielle (RP) : diminution >= 50 % de toutes les lésions rehaussées mesurables, soutenue ou pendant au moins 4 semaines, pas de progression de la maladie non mesurable, lésions FLAIR/T2 non rehaussées stables ou améliorées, lésions non nouvelles, dose de corticostéroïde stable ou réduit, et neurologiquement stable ou amélioré.

Maladie stable (SD) : dose non éligible pour la RC, la RP ou la PD, lésions FLAIR/T2 stables non rehaussées, corticostéroïdes stables ou réduits, cliniquement stables.

Maladie évolutive (PD) : > 25 % d'augmentation de la lésion rehaussée malgré une dose de stéroïdes stable ou croissante, augmentation (significative) des lésions T2/FLAIR non rehaussées qui ne sont pas attribuables à d'autres causes non tumorales, toute nouvelle lésion, détérioration clinique
Jusqu'à 3 ans après la perfusion NSC

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

City of Hope Medical Center

Collaborateurs

National Cancer Institute (NCI)

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

7 octobre 2014

Achèvement primaire (Réel)

7 octobre 2017

Achèvement de l'étude (Réel)

7 octobre 2017

Dates d'inscription aux études

Première soumission

13 décembre 2013

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

13 décembre 2013

Première publication (Estimation)

19 décembre 2013

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

20 octobre 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

28 septembre 2021

Dernière vérification

1 septembre 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 13401 (Autre identifiant: City of Hope Medical Center)
  • NCI-2013-02346 (Identificateur de registre: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • FD-R-004816 (Autre subvention/numéro de financement: FDA OOPD)

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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