Geneticky modifikované nervové kmenové buňky, flucytosin a leukovorin pro léčbu pacientů s recidivujícími gliomy vysokého stupně
Studie fáze I neuronových kmenových buněk exprimujících cytosindeaminázu v kombinaci s perorálním 5-fluorocytosinem a leukovorinem pro léčbu recidivujících gliomů vysokého stupně
Tato studie fáze I studuje vedlejší účinky a určuje nejlepší dávku geneticky modifikovaných nervových kmenových buněk a flucytosinu při podávání společně s leukovorinem pro léčbu pacientů s recidivujícími gliomy vysokého stupně. Nervové kmenové buňky mohou cestovat do míst nádoru v mozku. Nervové kmenové buňky, které jsou použity v této studii, byly geneticky modifikovány a exprimují enzym cytosindeaminázu (CD), který přeměňuje proléčivo flucytosin (5-FC) na chemoterapeutickou látku 5-fluorouracil (5-FU). Leukovorin může pomoci 5-FU zabít více nádorových buněk. CD-exprimující neurální kmenové buňky jsou podávány přímo do mozku. Poté, co dali neurálním kmenovým buňkám několik dní, aby se rozšířily a migrovaly do nádorových buněk, absolvují účastníci výzkumu 7denní kúru perorálního 5-FC. (V závislosti na tom, kdy účastník výzkumu vstoupí do studie, mu může být také podán leukovorin, který bude užívat s 5-FC.) Když 5-FC projde do mozku, nervové kmenové buňky jej přemění na 5-FU, který difunduje ven z nervových kmenových buněk, aby přednostně zabil rychle se dělící nádorové buňky a zároveň minimalizoval toxicitu pro zdravé tkáně. Rickhamův katétr umístěný v době chirurgického zákroku bude použit k podávání dalších dávek NSC každé dva týdny, po nichž bude pokaždé následovat 7denní kúra perorálního 5-FC (a případně leukovorinu). Tato protirakovinná strategie založená na nervových kmenových buňkách může být účinnou léčbou gliomů vysokého stupně.
Zdroj financování - FDA OOPD
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
PRIMÁRNÍ CÍLE:
I. Definovat fázi II doporučenou dávku intracerebrálně podávaných nervových kmenových buněk (NSC) exprimujících cytosindeaminázu (CD) v kombinaci s perorálním 5-fluorocytosinem (FC) (flucytosin) a leukovorinem.
II. Stanovit proveditelnost léčby pacientů ve studii více než 1 dávkou NSC s následnou 7denní léčbou 5-FC a leukovorinem.
DRUHÉ CÍLE:
I. Vyhodnotit možný vývoj imunogenicity NSC (anti-NSC T lymfocyty a/nebo protilátková odpověď) s opakovanými dávkami NSC.
II. Charakterizovat vztah mezi intracerebrálními a systémovými koncentracemi 5-FC a 5-FU při maximální tolerované dávce/maximální možné úrovni dávky.
III. Popsat klinický přínos (definovaný jako stabilní onemocnění, částečná odpověď nebo úplná odpověď) tohoto léčebného režimu.
IV. V době pitvy určit osud NSC.
PŘEHLED: Toto je studie s eskalací dávky geneticky modifikovaných nervových kmenových buněk exprimujících CD a flucytosinu.
Pacienti dostávají CD-exprimující neurální kmenové buňky intrakraniálně (IC) ve dnech 1 a 15 a flucytosin perorálně (PO) každých 6 hodin ve dnech 4-10 a 18-24. V závislosti na tom, kdy subjekt vstupuje do studie, mu může být také podáván leukovorin perorálně každých 6 hodin ve dnech 4-10 a 18-24. Kurzy se opakují každých 28 dní v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Po dokončení studijní léčby jsou pacienti sledováni po 30 dnech, 3 měsících, 6 měsících, 1 roce a poté každý rok.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
California
-
Duarte, California, Spojené státy, 91010
- City of Hope Medical Center
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacient měl předchozí histologicky potvrzenou diagnózu gliomu stupně III nebo IV (včetně glioblastomu, anaplastického oligodendrogliomu nebo anaplastického astrocytomu, gliosarkomu, anaplastického oligodendrogliomu nebo anaplastického oligoastrocytomu) nebo má předchozí, histologicky potvrzenou diagnózu gliom stupně II a nyní má rentgenové nálezy konzistentní s gliomem vysokého stupně (stupeň III nebo IV)
- Zobrazovací studie prokazují recidivující, supratentoriální tumor(y). Přítomnost infratentoriálního tumoru je povolena, pokud má pacient také supratentoriální onemocnění, které je přístupné resekci nebo biopsii.
- Pacientův gliom vysokého stupně se po předchozí léčbě ozařováním mozku a temozolomidem recidivoval nebo progredoval
- Pacient má výkonnostní stav podle Karnofského >= 70 %
- Pacient má očekávanou délku života >= 3 měsíce
- Pacientky ve fertilním věku a sexuálně aktivní pacienti mužského pohlaví musí při účasti v této studii souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce; ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test =< 2 týdny před registrací
- Pacient musí potřebovat kraniotomii pro resekci nádoru nebo stereotaktickou biopsii mozku za účelem diagnózy nebo rozlišení mezi progresí nádoru a účinky vyvolanými léčbou po radioterapii +/- chemoterapii
- Na základě úsudku neurochirurga neexistuje žádné předpokládané fyzické spojení mezi poresekční nádorovou dutinou a mozkovými komorami
- Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500 buněk/mm^3
- Počet krevních destiček >= 100 000 buněk/mm^3
- Celkový bilirubin =< 2,0 mg/dl
- Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) =< 4násobek ústavní horní hranice normálu
- Sérový kreatinin =< ústavní horní hranice normálu
- Počet předchozích terapií není omezen
- Všechny subjekty musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas
Kritéria vyloučení:
- Pacient má protilátky proti lidským leukocytárním antigenům (HLA) specifické pro HLA antigeny exprimované NSC
Pacient se nezotavil z žádné toxicity předchozích terapií; interval
- Od podání chemoterapeutického režimu obsahujícího nitrosomočovinu musí uplynout alespoň 6 týdnů
- Nejméně 4 týdny od dokončení režimu cytotoxické chemoterapie neobsahující nitrosomočovinu (kromě temozolomidu: od poslední podané dávky je vyžadován pouze interval 23 dnů, pokud byl pacient nedávno léčen standardním režimem s temozolomidem denně po dobu 5 dnů, opakovaně každých 28 dní)
- Nejméně 2 týdny od užití poslední dávky cílené látky
- Nejméně 4 týdny od poslední dávky bevacizumabu
- Pacient není schopen podstoupit magnetickou rezonanci (MRI)
- Pacient je alergický na 5-FC, leukovorin nebo 5-FU
- Pacient má chronické nebo aktivní virové infekce centrálního nervového systému (CNS)
- Pacient má koagulopatii nebo poruchu krvácení
- Pacient má nekontrolované onemocnění včetně probíhající nebo aktivní infekce
- Pacient dostává jakékoli další zkoumané látky nebo souběžnou biologickou, chemoterapii nebo radiační terapii
- Pacient již dříve podstoupil léčbu nervovými kmenovými buňkami
- pacientka je těhotná nebo kojí; těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud se matka účastní této studie
- Pacient má další aktivní maligní onemocnění
- Nesoulad; pacient trpí závažným zdravotním nebo psychiatrickým onemocněním, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit požadavky na monitorování bezpečnosti a dokončení léčby podle tohoto protokolu
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Léčba (neurální kmenové buňky, flucytosin, leukovorin)
Pacienti dostávají neurální kmenové buňky exprimující CD intrakraniálně 1. a 15. den. Flucytosin se užívá perorálně každých 6 hodin ve dnech 4-10 a 18-24. V závislosti na tom, kdy subjekt vstupuje do studie, mu může být také podáván leukovorin perorálně každých 6 hodin ve dnech 4-10 a 18-24. Kurzy se opakují každých 28 dní v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Eskalace dávky použila následující úrovně dávek: Úroveň dávky 1 (NSC 5x10^7 a 5-FC 37,5 mg/kg) Úroveň dávky 2 (NSC 1x10^8 a 5-FC 37,5 mg/kg) Úroveň dávky 3 (NSC 1,5x10^8 a 5-FC 37,5 mg/kg) Úroveň dávky 4 (NSC 1,5x10^8 a 5-FC 37,5 mg/kg) + leukovorin + mikrodialýza |
Korelační studie
Korelační studie
Ostatní jména:
Podáno ústně
Ostatní jména:
Podáno intrakraniálně
Ostatní jména:
Podáno ústně
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet účastníků s toxicitou omezující dávku (DLT) a maximální tolerovanou dávkou (MTD)
Časové okno: Den 28 samozřejmě 1
|
Počet DLT na úroveň dávky a MTD/MFD.
|
Den 28 samozřejmě 1
|
|
Počet účastníků s mechanickými problémy s opakovaným podáváním NSC přes Rickham
Časové okno: 28 dní po poslední infuzi NSC, celkem až 6 měsíců
|
Počet účastníků s mechanickými problémy s opakovaným podáváním NSC přes Rickham.
|
28 dní po poslední infuzi NSC, celkem až 6 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet účastníků vyvíjejících protilátky proti NSC
Časové okno: Během léčby až 6 měsíců.
|
Vývoj protilátkové odpovědi na NSC bude hodnocen průtokovou cytometrií.
Údaje z hodnocení možného rozvoje imunogenicity NSC s opakovanou expozicí budou prezentovány průzkumným způsobem pomocí deskriptivní statistiky.
|
Během léčby až 6 měsíců.
|
|
Průměrné ustálené hladiny 5-FC a 5-FU v mozku
Časové okno: Po první dávce 5-FC byly vzorky odebírány každou hodinu po dobu 24 hodin a poté každé 3 hodiny až do konce 7denního cyklu 5-FC nebo dokud mikrodialyzační katétr přestal fungovat.
|
Farmakokinetická (PK) data od pacientů, kteří podstoupili intracerebrální mikrodialýzu (úroveň dávky 4), budou shrnuta pomocí deskriptivní statistiky.
Všechna shrnutí budou mít průzkumný duch.
|
Po první dávce 5-FC byly vzorky odebírány každou hodinu po dobu 24 hodin a poté každé 3 hodiny až do konce 7denního cyklu 5-FC nebo dokud mikrodialyzační katétr přestal fungovat.
|
|
Průměrné ustálené úrovně koncentrací 5-FC v plazmě
Časové okno: Vzorky byly odebrány před první dávkou 5-FC, poté každých 30 minut po dobu 3 hodin, další vzorky byly odebrány 4 a 6 hodin po ranních dávkách ve dnech 4, 5. Ve dnech 6, 7 a 8 bylo odebráno 8 vzorků krve těsně před ranní dávka a o 90 minut později
|
PK data od pacientů, kteří podstoupili intracerebrální mikrodialýzu (úroveň dávky 4), budou shrnuta pomocí deskriptivní statistiky.
|
Vzorky byly odebrány před první dávkou 5-FC, poté každých 30 minut po dobu 3 hodin, další vzorky byly odebrány 4 a 6 hodin po ranních dávkách ve dnech 4, 5. Ve dnech 6, 7 a 8 bylo odebráno 8 vzorků krve těsně před ranní dávka a o 90 minut později
|
|
Srovnání 5-FC v mozku s 5-FC v plazmě
Časové okno: Poměr průměrných koncentrací mozkových intersticiálních 5-FC a 5-FU k průměrným plazmatickým hladinám v ustáleném stavu byl vypočten pomocí všech naměřených dat.
|
PK data od pacientů, kteří podstoupili intracerebrální mikrodialýzu (úroveň dávky 4), budou shrnuta pomocí průměrného poměru průměrných koncentrací 5-FC v mozkových intersticiálních tkáních k průměrným hladinám v plazmě v ustáleném stavu.
|
Poměr průměrných koncentrací mozkových intersticiálních 5-FC a 5-FU k průměrným plazmatickým hladinám v ustáleném stavu byl vypočten pomocí všech naměřených dat.
|
|
Shrnutí odpovědi nádoru pomocí kritérií hodnocení odpovědi v neuroonkologii (RANO)
Časové okno: Až 3 roky po infuzi NSC
|
Podle kritérií RANO: Complete Response (CR): Úplné vymizení všech zhoršujících se onemocnění, které přetrvává po dobu alespoň 4 týdnů, stabilní nebo zlepšené nezlepšující se FLAIR/T2 léze, žádné nové léze, bez kortikosteroidů a neurologicky stabilní nebo zlepšené. Částečná odezva (PR): >= 50% snížení všech měřitelných lézí zesilujících účinek, trvalé nebo alespoň 4 týdny, žádná progrese neměřitelného onemocnění, stabilní nebo zlepšené nezlepšující se léze FLAIR/T2, nenové léze, stabilní dávka kortikosteroidů nebo snížené a neurologicky stabilní nebo zlepšené. Stabilní onemocnění (SD): Dávka není způsobilá pro CR, PR nebo PD, stabilní nezlepšující FLAIR/T2 léze, stabilní nebo snížené kortikosteroidy, klinicky stabilní. Progresivní onemocnění (PD): >=25% nárůst zvětšující se léze navzdory stabilní nebo zvyšující se dávce steroidů, nárůst (významný) nezvětšujících se T2/FLAIR lézí, které nelze připsat jiným nenádorovým příčinám, jakékoli nové léze, klinické zhoršení |
Až 3 roky po infuzi NSC
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Patologické procesy
- Novotvary podle histologického typu
- Novotvary
- Novotvary, žlázové a epiteliální
- Atributy nemoci
- Gliom
- Novotvary, neuroepiteliální
- Neuroektodermální nádory
- Novotvary, zárodečné buňky a embryonální
- Novotvary, nervová tkáň
- Glioblastom
- Opakování
- Astrocytom
- Gliosarkom
- Oligodendrogliom
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antiinfekční látky
- Antimetabolity
- Ochranné prostředky
- Mikroživiny
- Vitamíny
- Hormony a látky regulující vápník
- Antifungální látky
- Protijedy
- Vitamín B komplex
- Leukovorin
- Vápník
- Levoleukovorin
- Flucytosin
Další identifikační čísla studie
- 13401 (Jiný identifikátor: City of Hope Medical Center)
- NCI-2013-02346 (Identifikátor registru: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- FD-R-004816 (Jiné číslo grantu/financování: FDA OOPD)
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .