Genmodifiserte nevrale stamceller, flucytosin og leucovorin for behandling av pasienter med tilbakevendende høygradige gliomer
En fase I-studie av cytosin-deaminase-uttrykkende nevrale stamceller i kombinasjon med oral 5-fluorocytosin og leucovorin for behandling av tilbakevendende høygradige gliomer
Denne fase I-studien studerer bivirkningene og bestemmer den beste dosen av genmodifiserte nevrale stamceller og flucytosin når det gis sammen med leukovorin for behandling av pasienter med tilbakevendende høygradige gliomer. Nevrale stamceller kan reise til svulststeder i hjernen. De nevrale stamcellene som brukes i denne studien ble genmodifisert uttrykker enzymet cytosindeaminase (CD), som omdanner prodruget flucytosin (5-FC) til kjemoterapimidlet 5-fluorouracil (5-FU). Leucovorin kan hjelpe 5-FU til å drepe flere tumorceller. De CD-uttrykkende nevrale stamcellene administreres direkte inn i hjernen. Etter å ha gitt de nevrale stamcellene noen dager til å spre seg og migrere til tumorceller, tar forskningsdeltakerne en 7-dagers kurs med oral 5-FC. (Avhengig av når en forskningsdeltaker går inn i studien, kan de også få leucovorin for å ta med 5-FC.) Når 5-FC krysser inn i hjernen, konverterer de nevrale stamcellene den til 5-FU, som diffunderer ut av de nevrale stamcellene for fortrinnsvis å drepe raskt delende tumorceller samtidig som toksisitet til sunt vev minimeres. Et Rickham-kateter, plassert på tidspunktet for operasjonen, vil bli brukt til å administrere ytterligere doser av NSCs annenhver uke, etterfulgt hver gang av en 7-dagers kur med oral 5-FC (og muligens leukovorin). Denne nevrale stamcellebaserte anti-kreftstrategien kan være en effektiv behandling for høygradige gliomer.
Finansieringskilde – FDA OOPD
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
PRIMÆRE MÅL:
I. For å definere den anbefalte fase II-dosen av intracerebralt administrert cytosin-deaminase (CD)-uttrykkende nevrale stamceller (NSC) i kombinasjon med oral 5-fluorocytosin (FC) (flucytosin) og leukovorin.
II. For å bestemme gjennomførbarheten av å behandle studiepasienter med mer enn 1 dose NSCs etterfulgt av 7-dagers kurs med 5-FC og leukovorin.
SEKUNDÆRE MÅL:
I. Å vurdere for mulig utvikling av NSC-immunogenisitet (anti-NSC T-celle- og/eller antistoffrespons) med gjentatte doser av NSC.
II. Å karakterisere forholdet mellom intracerebrale og systemiske konsentrasjoner av 5-FC og 5-FU ved maksimal tolerert dose/maksimalt mulig dosenivå.
III. For å beskrive den kliniske fordelen (definert som stabil sykdom, delvis respons eller fullstendig respons) av dette behandlingsregimet.
IV. For å bestemme, på obduksjonstidspunktet, skjebnen til NSCs.
OVERSIKT: Dette er dose-eskaleringsstudie av CD-uttrykkende genmodifiserte nevrale stamceller og flucytosin.
Pasienter får CD-uttrykkende nevrale stamceller intrakranielt (IC) på dag 1 og 15 og flucytosin oralt (PO) hver 6. time på dag 4-10 og 18-24. Avhengig av når en forsøksperson går inn i studien, kan de også gis leucovorin oralt hver 6. time på dag 4-10 og 18-24. Kurs gjentas hver 28. dag i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.
Etter fullført studiebehandling følges pasientene etter 30 dager, 3 måneder, 6 måneder, 1 år og deretter årlig.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
California
-
Duarte, California, Forente stater, 91010
- City of Hope Medical Center
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Pasienten har hatt en tidligere, histologisk bekreftet, diagnose av et grad III eller IV gliom (inkludert glioblastom, anaplastisk oligodendrogliom eller anaplastisk astrocytom, gliosarkom, anaplastisk oligodendrogliom eller anaplastisk oligoastrocytom), eller har en tidligere, bekreftet, histologisk diagnose. et grad II gliom og har nå radiografiske funn i samsvar med et høygradig gliom (grad III eller IV)
- Bildestudier viser tegn på tilbakevendende, supratentorielle svulster. Tilstedeværelsen av infratentoriell svulst er tillatt så lenge pasienten også har supratentoriell sykdom som er mottakelig for reseksjon eller biopsi.
- Pasientens høygradige gliom har gjentatt seg eller utviklet seg etter tidligere behandling med hjernestråling og temozolomid
- Pasienten har en Karnofsky-ytelsesstatus på >= 70 %
- Pasienten har en forventet levetid på >= 3 måneder
- Kvinnelige pasienter i fertil alder og seksuelt aktive mannlige pasienter må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode mens de deltar i denne studien; kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest =< 2 uker før registrering
- Pasienten må ha behov for en kraniotomi for tumorreseksjon eller en stereotaktisk hjernebiopsi med det formål å diagnostisere eller skille mellom tumorprogresjon versus behandlingsinduserte effekter etter strålebehandling +/- kjemoterapi
- Basert på nevrokirurgens vurdering er det ingen forventet fysisk forbindelse mellom post-reseksjonssvulsthulen og hjerneventriklene
- Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500 celler/mm^3
- Blodplateantall >= 100 000 celler/mm^3
- Total bilirubin =< 2,0 mg/dl
- Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) =< 4 ganger den institusjonelle øvre normalgrensen
- Serumkreatinin =< den institusjonelle øvre normalgrensen
- Det er ingen grense for antall tidligere behandlinger
- Alle fag skal ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke
Ekskluderingskriterier:
- Pasienten har anti-human leukocytt antigen (HLA) antistoffer spesifikke for HLA antigener uttrykt av NSCs
Pasienten har ikke kommet seg etter noen toksisitet fra tidligere terapier; et intervall på
- Minst 6 uker må ha gått siden du tok et kjemoterapiregime som inneholder nitrosourea
- Minst 4 uker siden fullført et ikke-nitrosoureaholdig cytotoksisk kjemoterapiregime (bortsett fra temozolomid: kun et intervall på 23 dager er nødvendig fra siste administrerte dose når pasienten nylig har blitt behandlet med standard temozolomidregime på daglig i 5 dager, gjentatt hver 28. dag)
- Minst 2 uker fra siste dose av målrettet middel
- Minst 4 uker fra siste dose av bevacizumab
- Pasienten er ikke i stand til å gjennomgå en magnetisk resonansavbildning (MRI)
- Pasienten er allergisk mot 5-FC, leukovorin eller 5-FU
- Pasienten har kroniske eller aktive virusinfeksjoner i sentralnervesystemet (CNS)
- Pasienten har en koagulopati eller blødningsforstyrrelse
- Pasienten har en ukontrollert sykdom inkludert pågående eller aktiv infeksjon
- Pasienten får andre undersøkelsesmidler, eller samtidig biologisk, kjemoterapi eller strålebehandling
- Pasienten har tidligere hatt behandling med nevrale stamceller
- Pasienten er gravid eller ammer; gravide kvinner er ekskludert fra denne studien; amming bør avbrytes hvis moren deltar i denne studien
- Pasienten har en annen aktiv malignitet
- Ikke-overholdelse; en pasient har en alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening potensielt kan forstyrre kravene til sikkerhetsovervåking og fullføring av behandling i henhold til denne protokollen
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Behandling (nevrale stamceller, flucytosin, leukovorin)
Pasienter mottar CD-uttrykkende nevrale stamceller intrakranielt på dag 1 og 15. Flucytosin tas oralt hver 6. time på dag 4-10 og 18-24. Avhengig av når en forsøksperson går inn i studien, kan de også gis leucovorin oralt hver 6. time på dag 4-10 og 18-24. Kurs gjentas hver 28. dag i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Doseskalering brukte følgende dosenivåer: Dosenivå 1 (NSC 5x10^7 og 5-FC 37,5 mg/kg) Dosenivå 2 (NSC 1x10^8 og 5-FC 37,5 mg/kg) Dosenivå 3 (NSC 1,5x10^8 og 5-FC 37,5 mg/kg) Dosenivå 4 (NSC 1,5x10^8 og 5-FC 37,5 mg/kg) + Leucovorin + Mikrodialyse |
Korrelative studier
Korrelative studier
Andre navn:
Gis muntlig
Andre navn:
Gis intrakranielt
Andre navn:
Gis muntlig
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall deltakere med dosebegrensende toksisiteter (DLT) og maksimal tolerert dose (MTD)
Tidsramme: Dag 28 selvfølgelig 1
|
Antall DLT per dosenivå og MTD/MFD.
|
Dag 28 selvfølgelig 1
|
|
Antall deltakere med mekaniske problemer med gjentatte administrasjoner av NSCs via Rickham
Tidsramme: 28 dager etter siste infusjon av NSCs, opptil 6 måneder totalt
|
Antall deltakere med mekaniske problemer med gjentatte administrasjoner av NSCs via Rickham.
|
28 dager etter siste infusjon av NSCs, opptil 6 måneder totalt
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall deltakere som utvikler antistoffer mot NSC-er
Tidsramme: Mens du mottar behandling, opptil 6 måneder.
|
Utvikling av en antistoffrespons mot NSC-ene vil bli evaluert ved hjelp av flowcytometri.
Data fra vurdering av mulig utvikling av NSC-immunogenisitet ved gjentatt eksponering vil bli presentert på en utforskende måte ved bruk av beskrivende statistikk.
|
Mens du mottar behandling, opptil 6 måneder.
|
|
Gjennomsnittlige Steady State-nivåer av 5-FC og 5-FU i hjernen
Tidsramme: Etter den første dosen av 5-FC ble prøver tatt hver time i 24 timer og deretter hver 3. time til slutten av den 7-dagers kuren med 5-FC eller til mikrodialysekateteret sluttet å fungere.
|
Farmakokinetiske (PK) data fra pasientene som gjennomgår intracerebral mikrodialyse (dosenivå 4) vil bli oppsummert ved hjelp av beskrivende statistikk.
Alle sammendrag vil være utforskende i ånden.
|
Etter den første dosen av 5-FC ble prøver tatt hver time i 24 timer og deretter hver 3. time til slutten av den 7-dagers kuren med 5-FC eller til mikrodialysekateteret sluttet å fungere.
|
|
Gjennomsnittlige stabile nivåer av 5-FC-konsentrasjoner i plasma
Tidsramme: Prøver ble tatt før den første dosen av 5-FC, deretter hvert 30. minutt i 3 timer, ytterligere prøver 4 og 6 timer etter morgendosene på dag 4, 5. På dag 6, 7, ble 8 blodprøver tatt like før morgendose og 90 minutter senere
|
PK-data fra pasientene som gjennomgår intracerebral mikrodialyse (dosenivå 4) vil bli oppsummert ved hjelp av beskrivende statistikk.
|
Prøver ble tatt før den første dosen av 5-FC, deretter hvert 30. minutt i 3 timer, ytterligere prøver 4 og 6 timer etter morgendosene på dag 4, 5. På dag 6, 7, ble 8 blodprøver tatt like før morgendose og 90 minutter senere
|
|
Sammenligning av 5-FC i hjernen med 5-FC i plasma
Tidsramme: Forholdet mellom gjennomsnittlige hjerneinterstitielle 5-FC- og 5-FU-konsentrasjoner og gjennomsnittlige plasma-steady-state-nivåer ble beregnet ved å bruke alle målte data.
|
PK-data fra pasientene som gjennomgår intracerebral mikrodialyse (dosenivå 4) vil bli oppsummert ved å bruke gjennomsnittlig forhold mellom gjennomsnittlige hjerneinterstitielle 5-FC-konsentrasjoner og gjennomsnittlige steady-state plasmanivåer.
|
Forholdet mellom gjennomsnittlige hjerneinterstitielle 5-FC- og 5-FU-konsentrasjoner og gjennomsnittlige plasma-steady-state-nivåer ble beregnet ved å bruke alle målte data.
|
|
Sammendrag av tumorrespons ved bruk av responsvurdering i nevro-onkologi (RANO) kriteriene
Tidsramme: Inntil 3 år etter NSC-infusjon
|
I henhold til RANO-kriterier: Fullstendig respons (CR): Fullstendig forsvinning av all forsterkende sykdom som varer i minst 4 uker, stabile eller forbedrede ikke-forsterkende FLAIR/T2-lesjoner, ingen nye lesjoner, uten kortikosteroider og nevrologisk stabile eller forbedrede. Delvis respons (PR): >= 50 % reduksjon av alle målbare forsterkende lesjoner, vedvarende eller minst 4 uker, ingen progresjon av ikke-målbar sykdom, stabile eller forbedrede ikke-forsterkende FLAIR/T2-lesjoner, ikke nye lesjoner, kortikosteroiddose stabil eller redusert, og nevrologisk stabil eller forbedret. Stabil sykdom (SD): Dose kvalifiserer ikke for CR, PR eller PD, stabile ikke-forsterkende FLAIR/T2-lesjoner, stabile eller reduserte kortikosteroider, klinisk stabil. Progressiv sykdom (PD): >=25 % økning i forsterkende lesjon til tross for stabil eller økende steroiddose, økning (signifikant) i ikke-forsterkende T2/FLAIR-lesjoner som ikke kan tilskrives andre ikke-tumorårsaker, eventuelle nye lesjoner, klinisk forverring |
Inntil 3 år etter NSC-infusjon
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske prosesser
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer
- Neoplasmer, kjertel og epitel
- Sykdomsattributter
- Glioma
- Neoplasmer, Neuroepithelial
- Nevroektodermale svulster
- Neoplasmer, kjønnsceller og embryonale
- Neoplasmer, nervevev
- Glioblastom
- Tilbakefall
- Astrocytom
- Gliosarkom
- Oligodendrogliom
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infeksjonsmidler
- Antimetabolitter
- Beskyttende agenter
- Mikronæringsstoffer
- Vitaminer
- Kalsiumregulerende hormoner og midler
- Antifungale midler
- Motgift
- Vitamin B kompleks
- Leucovorin
- Kalsium
- Levoleucovorin
- Flucytosin
Andre studie-ID-numre
- 13401 (Annen identifikator: City of Hope Medical Center)
- NCI-2013-02346 (Registeridentifikator: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- FD-R-004816 (Annet stipend/finansieringsnummer: FDA OOPD)
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .