Células-tronco neurais geneticamente modificadas, flucitosina e leucovorina para o tratamento de pacientes com gliomas recorrentes de alto grau
Um estudo de fase I de células-tronco neurais que expressam citosina desaminase em combinação com 5-fluorocitosina oral e leucovorina para o tratamento de gliomas recorrentes de alto grau
Este estudo de fase I estuda os efeitos colaterais e determina a melhor dose de células-tronco neurais geneticamente modificadas e flucitosina quando administrada em conjunto com leucovorina para o tratamento de pacientes com gliomas recorrentes de alto grau. As células-tronco neurais podem viajar para locais de tumor no cérebro. As células-tronco neurais que estão sendo utilizadas neste estudo foram geneticamente modificadas e expressam a enzima citosina desaminase (CD), que converte a pró-droga flucitosina (5-FC) no quimioterápico 5-fluorouracil (5-FU). A leucovorina pode ajudar o 5-FU a matar mais células tumorais. As células-tronco neurais que expressam CD são administradas diretamente no cérebro. Depois de dar às células-tronco neurais alguns dias para se espalhar e migrar para as células tumorais, os participantes da pesquisa fazem um curso de 7 dias de 5-FC oral. (Dependendo de quando um participante da pesquisa entra no estudo, ele também pode receber leucovorina para tomar com o 5-FC.) Quando o 5-FC atravessa o cérebro, as células-tronco neurais o convertem em 5-FU, que se difunde para fora das células-tronco neurais para matar preferencialmente as células tumorais que se dividem rapidamente, minimizando a toxicidade para os tecidos saudáveis. Um cateter de Rickham, colocado no momento da cirurgia, será usado para administrar doses adicionais de NSCs a cada duas semanas, seguido cada vez por um curso de 7 dias de 5-FC oral (e possivelmente leucovorina). Essa estratégia anti-câncer baseada em células-tronco neurais pode ser um tratamento eficaz para gliomas de alto grau.
Fonte de Financiamento - FDA OOPD
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
OBJETIVOS PRIMÁRIOS:
I. Definir a dose recomendada de fase II de células-tronco neurais (NSCs) que expressam citosina desaminase (CD) administrada por via intracerebral em combinação com 5-fluorocitosina (FC) (flucitosina) oral e leucovorina.
II. Determinar a viabilidade de tratar os pacientes do estudo com mais de 1 dose de NSCs seguida por cursos de 7 dias de 5-FC e leucovorina.
OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:
I. Avaliar o possível desenvolvimento de imunogenicidade de NSC (células T anti-NSC e/ou resposta de anticorpos) com doses repetidas de NSCs.
II. Caracterizar a relação entre as concentrações intracerebrais e sistêmicas de 5-FC e 5-FU na dose máxima tolerada/nível de dose máxima viável.
III. Descrever o benefício clínico (definido como doença estável, resposta parcial ou resposta completa) deste regime de tratamento.
4. Para determinar, no momento da autópsia, o destino dos NSCs.
ESBOÇO: Este é um estudo de escalonamento de dose de células-tronco neurais geneticamente modificadas que expressam CD e flucitosina.
Os pacientes recebem células-tronco neurais que expressam CD por via intracraniana (IC) nos dias 1 e 15 e flucitosina por via oral (PO) a cada 6 horas nos dias 4-10 e 18-24. Dependendo de quando um sujeito entra no estudo, ele também pode receber leucovorina por via oral a cada 6 horas nos dias 4-10 e 18-24. Os ciclos são repetidos a cada 28 dias na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados por 30 dias, 3 meses, 6 meses, 1 ano e depois anualmente.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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California
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Duarte, California, Estados Unidos, 91010
- City of Hope Medical Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- O paciente teve um diagnóstico anterior, confirmado histologicamente, de um glioma grau III ou IV (incluindo glioblastoma, oligodendroglioma anaplásico ou astrocitoma anaplásico, gliossarcoma, oligodendroglioma anaplásico ou oligoastrocitoma anaplásico) ou tem um diagnóstico anterior, confirmado histologicamente, de um glioma de grau II e agora tem achados radiográficos consistentes com um glioma de alto grau (grau III ou IV)
- Estudos de imagem mostram evidências de tumor(es) supratentorial(is) recorrente(s). A presença de tumor infratentorial é permitida desde que o paciente também tenha doença supratentorial passível de ressecção ou biópsia.
- O glioma de alto grau do paciente recidivou ou progrediu após tratamento anterior com radiação cerebral e temozolomida
- O paciente tem um status de desempenho de Karnofsky >= 70%
- O paciente tem uma expectativa de vida >= 3 meses
- Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino sexualmente ativos devem concordar em usar um método eficaz de contracepção durante a participação neste estudo; mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo = < 2 semanas antes do registro
- O paciente deve precisar de uma craniotomia para ressecção do tumor ou uma biópsia cerebral estereotáxica para fins de diagnóstico ou diferenciação entre a progressão do tumor e os efeitos induzidos pelo tratamento após radioterapia +/- quimioterapia
- Com base no julgamento do neurocirurgião, não há conexão física prevista entre a cavidade tumoral pós-ressecção e os ventrículos cerebrais
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500 células/mm^3
- Contagem de plaquetas >= 100.000 células/mm^3
- Bilirrubina total =< 2,0 mg/dl
- Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) = < 4 vezes o limite superior institucional do normal
- Creatinina sérica =< o limite superior institucional do normal
- Não há limite para o número de terapias anteriores
- Todos os sujeitos devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um consentimento informado por escrito
Critério de exclusão:
- O paciente tem anticorpos anti-antígeno leucocitário humano (HLA) específicos para antígenos HLA expressos pelos NSCs
O paciente não se recuperou de nenhuma toxicidade de terapias anteriores; um intervalo de
- Pelo menos 6 semanas devem ter se passado desde o início de um regime quimioterápico contendo nitrosouréia
- Pelo menos 4 semanas desde a conclusão de um regime de quimioterapia citotóxica não contendo nitrosouréia (exceto temozolomida: apenas um intervalo de 23 dias é necessário a partir da última dose administrada quando o paciente foi recentemente tratado com o regime padrão de temozolomida diariamente por 5 dias, repetido a cada 28 dias)
- Pelo menos 2 semanas após tomar a última dose do agente alvo
- Pelo menos 4 semanas desde a última dose de bevacizumabe
- O paciente é incapaz de passar por uma ressonância magnética (MRI)
- O paciente é alérgico a 5-FC, leucovorina ou 5-FU
- O paciente tem infecções virais crônicas ou ativas do sistema nervoso central (SNC)
- O paciente tem uma coagulopatia ou distúrbio hemorrágico
- O paciente tem uma doença não controlada, incluindo infecção ativa ou em curso
- O paciente está recebendo qualquer outro agente em investigação ou terapia biológica, quimioterapia ou radioterapia concomitante
- O paciente teve terapia anterior com células-tronco neurais
- Paciente está grávida ou amamentando; gestantes são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe estiver participando deste estudo
- O paciente tem outra neoplasia ativa
- Não conformidade; um paciente tem uma doença médica ou psiquiátrica grave que pode, na opinião do investigador, interferir potencialmente nos requisitos de monitoramento de segurança e na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Tratamento (células-tronco neurais, flucitosina, leucovorina)
Os pacientes recebem células-tronco neurais que expressam CD por via intracraniana nos dias 1 e 15. A flucitosina é tomada por via oral a cada 6 horas nos dias 4-10 e 18-24. Dependendo de quando um sujeito entra no estudo, ele também pode receber leucovorina por via oral a cada 6 horas nos dias 4-10 e 18-24. Os ciclos são repetidos a cada 28 dias na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O aumento da dose usou os seguintes níveis de dose: Nível de dose 1 (NSC 5x10^7 e 5-FC 37,5 mg/kg) Nível de dose 2 (NSC 1x10^8 e 5-FC 37,5 mg/kg) Nível de dose 3 (NSC 1,5x10^8 e 5-FC 37,5 mg/kg) Nível de Dose 4 (NSC 1,5x10^8 e 5-FC 37,5 mg/kg) + Leucovorina + Microdiálise |
Estudos correlativos
Estudos correlativos
Outros nomes:
Dado oralmente
Outros nomes:
Dado por via intracraniana
Outros nomes:
Dado oralmente
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes com Toxicidade Limitante de Dose (DLTs) e Dose Máxima Tolerada (MTD)
Prazo: Dia 28 curso 1
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Número de DLTs por nível de dose e o MTD/MFD.
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Dia 28 curso 1
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Número de participantes com problemas mecânicos com administrações repetidas de NSCs via Rickham
Prazo: 28 dias após a última infusão de NSCs, até 6 meses no total
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Número de participantes com problemas mecânicos com administrações repetidas de NSCs via Rickham.
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28 dias após a última infusão de NSCs, até 6 meses no total
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes desenvolvendo anticorpos contra NSCs
Prazo: Durante o tratamento, até 6 meses.
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O desenvolvimento de uma resposta de anticorpos às NSCs será avaliado por citometria de fluxo.
Os dados da avaliação de possível desenvolvimento de imunogenicidade NSC com exposição repetida serão apresentados de forma exploratória usando estatísticas descritivas.
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Durante o tratamento, até 6 meses.
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Níveis médios de estado estacionário de 5-FC e 5-FU no cérebro
Prazo: Após a primeira dose de 5-FC, as amostras foram coletadas a cada hora por 24 horas e depois a cada 3 horas até o final do curso de 7 dias de 5-FC ou até que o cateter de microdiálise parasse de funcionar.
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Os dados farmacocinéticos (PK) dos pacientes submetidos à microdiálise intracerebral (nível de dose 4) serão resumidos usando estatísticas descritivas.
Todos os resumos serão exploratórios em espírito.
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Após a primeira dose de 5-FC, as amostras foram coletadas a cada hora por 24 horas e depois a cada 3 horas até o final do curso de 7 dias de 5-FC ou até que o cateter de microdiálise parasse de funcionar.
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Níveis médios de estado estacionário de concentrações de 5-FC no plasma
Prazo: As amostras foram obtidas antes da primeira dose de 5-FC e depois a cada 30 minutos por 3 horas, amostras adicionais às 4 e 6 horas após as doses da manhã nos dias 4, 5. Nos dias 6, 7, 8 amostras de sangue foram coletadas imediatamente antes dose da manhã e 90 minutos depois
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Os dados farmacocinéticos dos pacientes submetidos à microdiálise intracerebral (nível de dose 4) serão resumidos usando estatísticas descritivas.
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As amostras foram obtidas antes da primeira dose de 5-FC e depois a cada 30 minutos por 3 horas, amostras adicionais às 4 e 6 horas após as doses da manhã nos dias 4, 5. Nos dias 6, 7, 8 amostras de sangue foram coletadas imediatamente antes dose da manhã e 90 minutos depois
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Comparação de 5-FC no cérebro com 5-FC no plasma
Prazo: A razão das concentrações médias de 5-FC e 5-FU no intersticial cerebral para os níveis plasmáticos médios de estado estacionário foi calculada usando todos os dados medidos.
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Os dados farmacocinéticos dos pacientes submetidos à microdiálise intracerebral (nível de dose 4) serão resumidos usando a razão média das concentrações médias de 5-FC intersticial cerebral para os níveis plasmáticos médios no estado estacionário.
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A razão das concentrações médias de 5-FC e 5-FU no intersticial cerebral para os níveis plasmáticos médios de estado estacionário foi calculada usando todos os dados medidos.
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Resumo da resposta tumoral usando os critérios de avaliação de resposta em neuro-oncologia (RANO)
Prazo: Até 3 anos após a infusão NSC
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Por critérios RANO: Resposta Completa (CR): Desaparecimento completo de toda a doença intensificadora que é sustentada por pelo menos 4 semanas, lesões FLAIR/T2 sem intensificação estáveis ou melhoradas, sem novas lesões, sem corticosteróides e neurologicamente estáveis ou melhoradas. Resposta Parcial (PR): >= 50% de diminuição de todas as lesões mensuráveis com realce, mantidas ou pelo menos 4 semanas, sem progressão de doença não mensurável, lesões FLAIR/T2 sem realce estáveis ou melhoradas, lesões não novas, dose de corticosteroide estável ou reduzido, e neurologicamente estável ou melhorado. Doença estável (SD): a dose não se qualifica para CR, PR ou PD, lesões FLAIR/T2 estáveis sem aumento, corticosteroides estáveis ou reduzidos, clinicamente estáveis. Doença Progressiva (DP): >=25% de aumento na lesão realçada apesar da dose estável ou crescente de esteroides, aumento (significativo) nas lesões T2/FLAIR sem realce que não é atribuível a outras causas não tumorais, quaisquer novas lesões, deterioração clínica |
Até 3 anos após a infusão NSC
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Atributos da doença
- Glioma
- Neoplasias Neuroepiteliais
- Tumores Neuroectodérmicos
- Neoplasias, Células Germinativas e Embrionárias
- Neoplasias, Tecido Nervoso
- Glioblastoma
- Recorrência
- Astrocitoma
- Gliossarcoma
- Oligodendroglioma
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Antimetabólitos
- Agentes de proteção
- Micronutrientes
- Vitaminas
- Hormônios e Agentes Reguladores de Cálcio
- Antifúngicos
- Antídotos
- Complexo de Vitamina B
- Leucovorina
- Cálcio
- Levoleucovorina
- Flucitosina
Outros números de identificação do estudo
- 13401 (Outro identificador: City of Hope Medical Center)
- NCI-2013-02346 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- FD-R-004816 (Número de outro subsídio/financiamento: FDA OOPD)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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