Células madre neurales genéticamente modificadas, flucitosina y leucovorina para el tratamiento de pacientes con gliomas recurrentes de alto grado
Un estudio de fase I de células madre neurales que expresan citosina desaminasa en combinación con 5-fluorocitosina oral y leucovorina para el tratamiento de gliomas recurrentes de alto grado
Este ensayo de fase I estudia los efectos secundarios y determina la mejor dosis de células madre neurales genéticamente modificadas y flucitosina cuando se administran junto con leucovorina para el tratamiento de pacientes con gliomas recurrentes de alto grado. Las células madre neurales pueden viajar a los sitios del tumor en el cerebro. Las células madre neurales que se utilizan en este estudio se modificaron genéticamente y expresan la enzima citosina desaminasa (CD), que convierte el profármaco flucitosina (5-FC) en el agente quimioterapéutico 5-fluorouracilo (5-FU). La leucovorina puede ayudar al 5-FU a destruir más células tumorales. Las células madre neurales que expresan CD se administran directamente en el cerebro. Después de dar a las células madre neurales unos días para que se extiendan y migren a las células tumorales, los participantes de la investigación toman un curso de 5-FC oral de 7 días. (Dependiendo de cuándo un participante de la investigación ingresa al estudio, también se le puede administrar leucovorina para que la tome con el 5-FC). Cuando el 5-FC llega al cerebro, las células madre neurales lo convierten en 5-FU, que se difunde fuera de las células madre neurales para matar preferentemente las células tumorales que se dividen rápidamente y minimizar la toxicidad para los tejidos sanos. Se utilizará un catéter Rickham, colocado en el momento de la cirugía, para administrar dosis adicionales de NSC cada dos semanas, seguido cada vez de un ciclo de 5-FC oral de 7 días (y posiblemente leucovorina). Esta estrategia anticancerígena basada en células madre neurales puede ser un tratamiento eficaz para los gliomas de alto grado.
Fuente de financiación - FDA OOPD
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
OBJETIVOS PRINCIPALES:
I. Definir la dosis recomendada de fase II de células madre neurales (NSC) que expresan citosina desaminasa (CD) administradas por vía intracerebral en combinación con 5-fluorocitosina (FC) oral (flucitosina) y leucovorina.
II. Determinar la viabilidad de tratar a los pacientes del estudio con más de 1 dosis de NSC seguida de cursos de 5-FC y leucovorina de 7 días.
OBJETIVOS SECUNDARIOS:
I. Para evaluar el posible desarrollo de inmunogenicidad de NSC (respuesta de anticuerpos y/o células T anti-NSC) con dosis repetidas de NSC.
II. Caracterizar la relación entre las concentraciones intracerebrales y sistémicas de 5-FC y 5-FU a la dosis máxima tolerada/nivel de dosis máxima factible.
tercero Describir el beneficio clínico (definido como enfermedad estable, respuesta parcial o respuesta completa) de este régimen de tratamiento.
IV. Para determinar, en el momento de la autopsia, el destino de los NSC.
ESQUEMA: Este es un estudio de escalada de dosis de células madre neurales modificadas genéticamente que expresan CD y flucitosina.
Los pacientes reciben células madre neurales que expresan CD por vía intracraneal (IC) los días 1 y 15 y flucitosina por vía oral (PO) cada 6 horas los días 4-10 y 18-24. Dependiendo de cuándo un sujeto ingrese al estudio, también se le puede administrar leucovorina por vía oral cada 6 horas los días 4 a 10 y 18 a 24. Los cursos se repiten cada 28 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Después de completar el tratamiento del estudio, los pacientes son seguidos a los 30 días, 3 meses, 6 meses, 1 año y luego anualmente.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
California
-
Duarte, California, Estados Unidos, 91010
- City of Hope Medical Center
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- El paciente ha tenido un diagnóstico previo, confirmado histológicamente, de un glioma de grado III o IV (incluidos glioblastoma, oligodendroglioma anaplásico o astrocitoma anaplásico, gliosarcoma, oligodendroglioma anaplásico u oligoastrocitoma anaplásico), o tiene un diagnóstico previo, confirmado histológicamente, de un glioma de grado II y ahora tiene hallazgos radiográficos compatibles con un glioma de alto grado (grado III o IV)
- Los estudios de imágenes muestran evidencia de tumor(es) supratentorial(es) recurrente(s). Se permite la presencia de un tumor infratentorial siempre que el paciente también tenga una enfermedad supratentorial susceptible de resección o biopsia.
- El glioma de alto grado del paciente recidivó o progresó después de un tratamiento previo con radiación cerebral y temozolomida
- El paciente tiene un estado funcional de Karnofsky de >= 70 %
- El paciente tiene una esperanza de vida >= 3 meses
- Las pacientes femeninas en edad fértil y los pacientes masculinos sexualmente activos deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz mientras participan en este estudio; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa = < 2 semanas antes del registro
- El paciente debe necesitar una craneotomía para la resección del tumor o una biopsia cerebral estereotáctica con el fin de diagnosticar o diferenciar entre la progresión del tumor y los efectos inducidos por el tratamiento después de la radioterapia +/- quimioterapia.
- Según el criterio del neurocirujano, no se prevé una conexión física entre la cavidad tumoral posterior a la resección y los ventrículos cerebrales.
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500 células/mm^3
- Recuento de plaquetas >= 100.000 células/mm^3
- Bilirrubina total =< 2,0 mg/dl
- Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) = < 4 veces el límite superior institucional de la normalidad
- Creatinina sérica =< el límite superior institucional de la normalidad
- No hay límite en el número de terapias previas.
- Todos los sujetos deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito.
Criterio de exclusión:
- El paciente tiene anticuerpos contra el antígeno leucocitario humano (HLA) específicos para los antígenos HLA expresados por las NSC
El paciente no se ha recuperado de ninguna toxicidad de terapias anteriores; un intervalo de
- Deben haber transcurrido al menos 6 semanas desde que se tomó un régimen de quimioterapia que contiene nitrosourea
- Al menos 4 semanas desde que completó un régimen de quimioterapia citotóxica que no contiene nitrosourea (excepto temozolomida: solo se requiere un intervalo de 23 días desde la última dosis administrada cuando el paciente ha sido tratado recientemente con el régimen estándar de temozolomida de diariamente durante 5 días, repetido cada 28 días)
- Al menos 2 semanas desde la toma de la última dosis del agente dirigido
- Al menos 4 semanas desde la última dosis de bevacizumab
- El paciente no puede someterse a una resonancia magnética nuclear (RMN)
- El paciente es alérgico a 5-FC, leucovorina o 5-FU
- El paciente tiene infecciones virales crónicas o activas del sistema nervioso central (SNC)
- El paciente tiene una coagulopatía o un trastorno hemorrágico.
- El paciente tiene una enfermedad no controlada, incluida una infección en curso o activa
- El paciente está recibiendo cualquier otro agente en investigación, o terapia biológica, quimioterapia o radioterapia concurrentes.
- El paciente ha tenido terapia previa con células madre neurales
- La paciente está embarazada o amamantando; las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; la lactancia debe interrumpirse si la madre participa en este estudio
- El paciente tiene otra malignidad activa
- Incumplimiento; un paciente tiene una enfermedad médica o psiquiátrica grave que podría, en opinión del investigador, interferir potencialmente con los requisitos de control de seguridad y la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Tratamiento (células madre neurales, flucitosina, leucovorina)
Los pacientes reciben células madre neurales que expresan CD por vía intracraneal los días 1 y 15. La flucitosina se toma por vía oral cada 6 horas los días 4 a 10 y 18 a 24. Dependiendo de cuándo un sujeto ingrese al estudio, también se le puede administrar leucovorina por vía oral cada 6 horas los días 4 a 10 y 18 a 24. Los cursos se repiten cada 28 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. El aumento de dosis utilizó los siguientes niveles de dosis: Nivel de dosis 1 (NSC 5x10^7 y 5-FC 37,5 mg/kg) Nivel de dosis 2 (NSC 1x10^8 y 5-FC 37,5 mg/kg) Nivel de dosis 3 (NSC 1,5x10^8 y 5-FC 37,5 mg/kg) Nivel de dosis 4 (NSC 1,5x10^8 y 5-FC 37,5 mg/kg) + Leucovorina + Microdiálisis |
Estudios correlativos
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Otros nombres:
Administrado oralmente
Otros nombres:
Administrado intracranealmente
Otros nombres:
Administrado oralmente
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con toxicidades limitantes de dosis (DLT) y dosis máxima tolerada (MTD)
Periodo de tiempo: Día 28 de curso 1
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Número de DLT por nivel de dosis y MTD/MFD.
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Día 28 de curso 1
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Número de participantes con problemas mecánicos con administraciones repetidas de NSC a través de Rickham
Periodo de tiempo: 28 días después de la última infusión de NSC, hasta 6 meses en total
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Número de participantes con problemas mecánicos con administraciones repetidas de NSC a través de Rickham.
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28 días después de la última infusión de NSC, hasta 6 meses en total
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes que desarrollan anticuerpos contra NSC
Periodo de tiempo: Mientras recibe tratamiento, hasta 6 meses.
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El desarrollo de una respuesta de anticuerpos a las NSC se evaluará mediante citometría de flujo.
Los datos de la evaluación del posible desarrollo de inmunogenicidad de NSC con exposición repetida se presentarán de forma exploratoria utilizando estadísticas descriptivas.
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Mientras recibe tratamiento, hasta 6 meses.
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Niveles promedio de estado estacionario de 5-FC y 5-FU en el cerebro
Periodo de tiempo: Después de la primera dosis de 5-FC, se recolectaron muestras cada hora durante 24 horas y luego cada 3 horas hasta el final del curso de 7 días de 5-FC o hasta que el catéter de microdiálisis dejó de funcionar.
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Los datos farmacocinéticos (PK) de los pacientes que se someten a microdiálisis intracerebral (nivel de dosis 4) se resumirán utilizando estadísticas descriptivas.
Todos los resúmenes tendrán un espíritu exploratorio.
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Después de la primera dosis de 5-FC, se recolectaron muestras cada hora durante 24 horas y luego cada 3 horas hasta el final del curso de 7 días de 5-FC o hasta que el catéter de microdiálisis dejó de funcionar.
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Niveles promedio de estado estacionario de concentraciones de 5-FC en plasma
Periodo de tiempo: Se obtuvieron muestras antes de la primera dosis de 5-FC, luego cada 30 minutos durante 3 horas, muestras adicionales a las 4 y 6 horas después de las dosis de la mañana en los días 4 y 5. En los días 6, 7 y 8 se recolectaron muestras de sangre justo antes dosis de la mañana y 90 minutos después
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Los datos farmacocinéticos de los pacientes que se someten a microdiálisis intracerebral (nivel de dosis 4) se resumirán utilizando estadísticas descriptivas.
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Se obtuvieron muestras antes de la primera dosis de 5-FC, luego cada 30 minutos durante 3 horas, muestras adicionales a las 4 y 6 horas después de las dosis de la mañana en los días 4 y 5. En los días 6, 7 y 8 se recolectaron muestras de sangre justo antes dosis de la mañana y 90 minutos después
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Comparación de 5-FC en el cerebro con 5-FC en el plasma
Periodo de tiempo: La relación entre las concentraciones medias de 5-FC y 5-FU intersticiales en el cerebro y los niveles medios en estado estacionario en plasma se calculó utilizando todos los datos medidos.
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Los datos farmacocinéticos de los pacientes que se someten a microdiálisis intracerebral (nivel de dosis 4) se resumirán utilizando la proporción media de las concentraciones intersticiales cerebrales promedio de 5-FC con respecto a los niveles plasmáticos promedio en estado estacionario.
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La relación entre las concentraciones medias de 5-FC y 5-FU intersticiales en el cerebro y los niveles medios en estado estacionario en plasma se calculó utilizando todos los datos medidos.
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Resumen de la respuesta tumoral utilizando los criterios de evaluación de respuesta en neurooncología (RANO)
Periodo de tiempo: Hasta 3 años después de la infusión de NSC
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Según criterios RANO: Respuesta completa (RC): desaparición completa de toda la enfermedad con realce que se mantiene durante al menos 4 semanas, lesiones FLAIR/T2 sin realce estables o mejoradas, sin lesiones nuevas, sin corticosteroides y neurológicamente estable o mejorada. Respuesta parcial (RP): >= 50 % de disminución de todas las lesiones medibles que realzan, sostenida o durante al menos 4 semanas, sin progresión de la enfermedad no medible, lesiones FLAIR/T2 estables o mejoradas sin realce, lesiones no nuevas, dosis de corticosteroides estable o reducido, y neurológicamente estable o mejorado. Enfermedad estable (SD): la dosis no califica para RC, PR o PD, lesiones FLAIR/T2 estables sin realce, corticosteroides estables o reducidos, clínicamente estable. Enfermedad progresiva (PD): >=25 % de aumento en la lesión realzada a pesar de una dosis de esteroides estable o creciente, aumento (significativo) en las lesiones T2/FLAIR sin realce que no es atribuible a otras causas no tumorales, cualquier lesión nueva, deterioro clínico |
Hasta 3 años después de la infusión de NSC
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Fechas de registro del estudio
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Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Atributos de la enfermedad
- Glioma
- Neoplasias Neuroepiteliales
- Tumores neuroectodérmicos
- Neoplasias De Células Germinales Y Embrionarias
- Neoplasias De Tejido Nervioso
- Glioblastoma
- Reaparición
- Astrocitoma
- Gliosarcoma
- Oligodendroglioma
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Antimetabolitos
- Agentes Protectores
- Micronutrientes
- Vitaminas
- Hormonas y agentes reguladores del calcio
- Agentes antifúngicos
- Antídotos
- Complejo de vitamina B
- Leucovorina
- Calcio
- Levoleucovorina
- Flucitosina
Otros números de identificación del estudio
- 13401 (Otro identificador: City of Hope Medical Center)
- NCI-2013-02346 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- FD-R-004816 (Otro número de subvención/financiamiento: FDA OOPD)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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