用于治疗复发性高级别神经胶质瘤患者的转基因神经干细胞、氟胞嘧啶和亚叶酸
表达胞嘧啶脱氨酶的神经干细胞联合口服 5-氟胞嘧啶和亚叶酸钙治疗复发性高级别胶质瘤的 I 期研究
该 I 期试验研究副作用并确定转基因神经干细胞和氟胞嘧啶与亚叶酸一起用于治疗复发性高级别神经胶质瘤患者的最佳剂量。 神经干细胞可以移动到大脑中的肿瘤部位。 本研究中使用的神经干细胞经过基因改造，表达胞嘧啶脱氨酶 (CD)，可将前药氟胞嘧啶 (5-FC) 转化为化疗药物 5-氟尿嘧啶 (5-FU)。 亚叶酸可能有助于 5-FU 杀死更多的肿瘤细胞。 将表达 CD 的神经干细胞直接注入大脑。 在给予神经干细胞几天时间扩散并迁移到肿瘤细胞后，研究参与者接受为期 7 天的口服 5-FC 疗程。 （根据研究参与者何时进入研究，他们也可能会服用亚叶酸与 5-FC 一起服用。） 当 5-FC 进入大脑时，神经干细胞将其转化为 5-FU，5-FU 从神经干细胞中扩散出来，优先杀死快速分裂的肿瘤细胞，同时最大限度地减少对健康组织的毒性。 手术时放置的 Rickham 导管将用于每两周给予额外剂量的 NSC，随后每次口服 5-FC（可能还有亚叶酸）7 天疗程。 这种基于神经干细胞的抗癌策略可能是治疗高级别神经胶质瘤的有效方法。
资金来源——FDA OOPD
研究概览
地位
详细说明
主要目标：
I. 确定 II 期脑内给药的表达胞嘧啶脱氨酶 (CD) 的神经干细胞 (NSC) 联合口服 5-氟胞嘧啶 (FC)（氟胞嘧啶）和亚叶酸钙的推荐剂量。
二。 确定用 1 剂以上的 NSCs 治疗研究患者后进行 5-FC 和亚叶酸 7 天疗程的可行性。
次要目标：
I. 评估重复剂量的 NSC 可能产生 NSC 免疫原性（抗 NSC T 细胞和/或抗体反应）。
二。 表征最大耐受剂量/最大可行剂量水平下 5-FC 和 5-FU 的脑内和全身浓度之间的关系。
三、 描述该治疗方案的临床获益（定义为疾病稳定、部分反应或完全反应）。
四、 在尸检时确定 NSC 的命运。
大纲：这是表达 CD 的转基因神经干细胞和氟胞嘧啶的剂量递增研究。
患者在第 1 天和第 15 天颅内接受表达 CD 的神经干细胞 (IC)，并在第 4-10 天和第 18-24 天每 6 小时口服一次氟胞嘧啶 (PO)。 根据受试者进入研究的时间，他们也可以在第 4-10 天和第 18-24 天每 6 小时口服一次亚叶酸。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。
完成研究治疗后，患者在 30 天、3 个月、6 个月、1 年时接受随访，之后每年随访一次。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
California
-
Duarte、California、美国、91010
- City of Hope Medical Center
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 患者既往有经组织学证实的 III 级或 IV 级神经胶质瘤诊断（包括胶质母细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤或间变性星形细胞瘤、神经胶质肉瘤、间变性少突胶质细胞瘤或间变性少突星形细胞瘤），或先前有经组织学证实的诊断II 级神经胶质瘤，现在的影像学检查结果与高级别神经胶质瘤（III 级或 IV 级）一致
- 影像学研究显示复发性幕上肿瘤的证据。 幕下肿瘤的存在是允许的，只要患者也有幕上疾病，可以切除或活检。
- 患者的高级别神经胶质瘤在接受脑放疗和替莫唑胺治疗后复发或进展
- 患者的 Karnofsky 表现状态 >= 70%
- 患者的预期寿命 >= 3 个月
- 有生育潜力的女性患者和性活跃的男性患者必须同意在参与本研究时使用有效的避孕方法；有生育能力的女性必须在注册前进行阴性妊娠试验 =< 2 周
- 患者必须需要开颅手术切除肿瘤或立体定向脑活检以诊断或区分肿瘤进展与放疗 +/- 化疗后治疗引起的影响
- 根据神经外科医生的判断，切除后的瘤腔与脑室之间没有预期的物理联系
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500 个细胞/mm^3
- 血小板计数 >= 100,000 个细胞/mm^3
- 总胆红素 =< 2.0 mg/dl
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）=< 机构正常上限的 4 倍
- 血清肌酐 =< 机构正常上限
- 对先前治疗的次数没有限制
- 所有受试者必须具有理解能力并愿意签署书面知情同意书
排除标准：
- 患者具有对 NSC 表达的 HLA 抗原具有特异性的抗人白细胞抗原 (HLA) 抗体
患者尚未从先前治疗的任何毒性中恢复；的间隔
- 自服用含亚硝基脲的化疗方案以来必须至少过去 6 周
- 自完成不含亚硝基脲的细胞毒性化疗方案后至少 4 周（替莫唑胺除外：当患者最近接受标准替莫唑胺方案治疗时，从最后一次给药仅需间隔 23 天，每天 5 天，重复每 28 天一次）
- 服用最后一剂靶向药物后至少 2 周
- 从最后一剂贝伐珠单抗起至少 4 周
- 患者无法接受磁共振成像 (MRI)
- 患者对 5-FC、亚叶酸或 5-FU 过敏
- 患者患有中枢神经系统 (CNS) 的慢性或活动性病毒感染
- 患者患有凝血病或出血性疾病
- 患者患有无法控制的疾病，包括持续或活动性感染
- 患者正在接受任何其他研究药物，或同时接受生物、化学疗法或放射疗法
- 患者之前接受过神经干细胞治疗
- 患者怀孕或哺乳；孕妇被排除在本研究之外；如果母亲参加了这项研究，则应停止母乳喂养
- 患者患有另一种活动性恶性肿瘤
- 不合规；患者患有严重的医学或精神疾病，在研究者看来，可能会干扰安全监测要求和根据本方案完成治疗
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗（神经干细胞、氟胞嘧啶、亚叶酸）
患者在第 1 天和第 15 天颅内接受表达 CD 的神经干细胞。 在第 4-10 天和第 18-24 天，每 6 小时口服一次氟胞嘧啶。 根据受试者进入研究的时间，他们也可以在第 4-10 天和第 18-24 天每 6 小时口服一次亚叶酸。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。 剂量递增使用以下剂量水平： 剂量水平 1（NSC 5x10^7 和 5-FC 37.5 mg/kg） 剂量水平 2（NSC 1x10^8 和 5-FC 37.5 mg/kg） 剂量水平 3（NSC 1.5x10^8 和 5-FC 37.5 mg/kg） 剂量水平 4（NSC 1.5x10^8 和 5-FC 37.5 mg/kg）+ 亚叶酸 + 微透析 |
相关研究
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其他名称：
口头给予
其他名称：
颅内给药
其他名称：
口头给予
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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具有剂量限制毒性 (DLT) 和最大耐受剂量 (MTD) 的参与者人数
大体时间：第 28 天课程 1
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每个剂量水平的 DLT 数量和 MTD/MFD。
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第 28 天课程 1
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通过 Rickham 重复管理 NSC 时出现机械问题的参与者人数
大体时间：最后一次输注 NSC 后 28 天，总共长达 6 个月
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通过 Rickham 重复管理 NSC 时出现机械问题的参与者人数。
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最后一次输注 NSC 后 28 天，总共长达 6 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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开发抗神经干细胞抗体的参与者人数
大体时间：在接受治疗的同时，长达 6 个月。
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将通过流式细胞术评估针对 NSC 的抗体反应的发展。
将使用描述性统计以探索性方式呈现来自评估重复暴露可能发展的 NSC 免疫原性的数据。
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在接受治疗的同时，长达 6 个月。
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大脑中 5-FC 和 5-FU 的平均稳态水平
大体时间：在第一次服用 5-FC 后，在 24 小时内每小时收集一次样本，然后每 3 小时收集一次样本，直到 5-FC 的 7 天疗程结束或直到微透析导管停止工作。
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将使用描述性统计总结来自接受脑内微透析（剂量水平 4）的患者的药代动力学 (PK) 数据。
所有的总结都将是探索性的。
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在第一次服用 5-FC 后，在 24 小时内每小时收集一次样本，然后每 3 小时收集一次样本，直到 5-FC 的 7 天疗程结束或直到微透析导管停止工作。
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血浆中 5-FC 浓度的平均稳态水平
大体时间：在第一次服用 5-FC 之前采集样本，然后每 30 分钟采集一次，持续 3 小时，在第 4、5 天早晨给药后 4 小时和 6 小时采集额外样本。在第 6、7、8 天，就在之前采集了血液样本早上剂量和 90 分钟后
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将使用描述性统计总结来自接受脑内微透析（剂量水平 4）的患者的 PK 数据。
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在第一次服用 5-FC 之前采集样本，然后每 30 分钟采集一次，持续 3 小时，在第 4、5 天早晨给药后 4 小时和 6 小时采集额外样本。在第 6、7、8 天，就在之前采集了血液样本早上剂量和 90 分钟后
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脑中 5-FC 与血浆中 5-FC 的比较
大体时间：使用所有测量数据计算平均脑间质 5-FC 和 5-FU 浓度与平均血浆稳态水平的比率。
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来自接受脑内微透析（剂量水平 4）的患者的 PK 数据将使用平均脑间质 5-FC 浓度与平均稳态血浆水平的平均比率进行总结。
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使用所有测量数据计算平均脑间质 5-FC 和 5-FU 浓度与平均血浆稳态水平的比率。
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使用神经肿瘤学 (RANO) 标准的反应评估总结肿瘤反应
大体时间：NSC 输注后长达 3 年
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根据 RANO 标准： 完全缓解 (CR)：所有增强疾病完全消失，持续至少 4 周，非增强 FLAIR/T2 病灶稳定或改善，无新病灶，停用皮质类固醇，神经系统稳定或改善。 部分反应 (PR)：>= 所有可测量增强病灶减少 50%，持续或至少 4 周，不可测量疾病无进展，稳定或改善非增强 FLAIR/T2 病灶，非新病灶，皮质类固醇剂量稳定或减少，神经系统稳定或改善。 疾病稳定 (SD)：不符合 CR、PR 或 PD 条件的剂量、稳定的非增强型 FLAIR/T2 病变、稳定或减少的皮质类固醇、临床稳定。 进行性疾病 (PD)：尽管类固醇剂量稳定或增加，但增强病灶增加 >=25%，增加（显着）非增强 T2/FLAIR 病灶不可归因于其他非肿瘤原因、任何新病灶、临床恶化 |
NSC 输注后长达 3 年
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 13401 (其他标识符：City of Hope Medical Center)
- NCI-2013-02346 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- FD-R-004816 (其他赠款/资助编号：FDA OOPD)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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