アルツハイマー病におけるCNSおよび血漿アミロイドベータ動態

全体的な目標は、アルツハイマー病 (AD) におけるアミロイド ベータ (Aβ) 代謝に起こる変化を解明し、ヒトの中枢神経系 (CNS) および末梢における Aβ の産生、輸送、代謝、クリアランスをモデル化して、臨床症状を改善することです。治験をデザインし、ADの血液検査も開発する可能性があります。

脳 Aβ の除去は酵素消化によって起こります（例: インスリン分解酵素、ネプリライシンなど）、細胞への取り込みと分解、血液脳関門を通った輸送、脳から脳脊髄液（CSF）への輸送、そして血液への輸送が行われます。 しかし、CNS Aβ と血中 Aβ の関係はヒトでは知られておらず、他の動物でも部分的にしか理解されていません。 目的は、AD における CNS の Aβ 動態の変化が血中 Aβ 標識動態の変化と関連しているという仮説を検証するために、CNS および血液における Aβ の動態を決定することです。 血液およびCSFのAβ動態を理解することは、脳、CSFおよび血液コンパートメント内およびそれらの間でのAβの産生、輸送、および分解のより良い理解に貢献します。 AD における Aβ 動態のこれらの基本的な測定は、AD の病態生理学的変化に対する末梢 Aβ 代謝の影響を決定するのに役立ちます。 この情報は、全身の Aβ 代謝に関する重要な洞察を提供し、AD の原因を理解するのに役立ちます。 さらに、これらの結果は、AD の特異的な血液バイオマーカーにつながる可能性があります。

目標1. アミロイド陽性およびアミロイド陰性対照参加者からの既存の定常状態注入標識血液サンプルを使用して、血中 Aβ アイソフォーム SILK (安定同位体結合速度論) を決定します。 血中 Aβ 動態を CSF Aβ 動態と比較し、マルチコンパートメントおよび構造モデルを利用して組み合わせて、輸送と分解の方向と規模を決定します。

現在の標識法は、Aβ を定常状態に近い状態まで標識するプライミングされた連続注入を採用しています。 Aβ 動態に関する追加の動態情報を提供し、AD と対照をより適切に区別できる可能性があるために、代替パルス標識プロトコルが提案されています。 Aβ の輸送とクリアランスに関するより明確な情報を提供することに加えて、簡素化された標識方法により、血中 Aβ 動態を治療試験の臨床検査または診断検査として実行可能になります。

目的 2. アミロイド陽性コントロールおよびアミロイド陰性コントロールでパルスボーラス標識を実行し、CSF Aβ アイソフォーム動態および血中 Aβ アイソフォーム動態を測定すること。 パルスラベリング研究を完了するために参加者が募集されます。 目的 2 の結果は、目的 1 の結果および進行中の研究と相補的なモデルに組み込まれ、脳、CSF、血液コンパートメント内およびそれらの間での Aβ の産生、輸送、分解の測定値を提供します。

アプローチ: 予備データと発表された研究に基づいて、アルツハイマー病では血中 Aβ アイソフォーム動態が混乱しているという仮説が検証され、脳と末梢の間の Aβ の産生、輸送、クリアランスがモデル化されます。 これらの研究から得られたデータは、人体全体での Aβ の生成、輸送、分解をモデル化するのに役立ちます。

これらの目的の結果は、補完的なモデリングアプローチに利用され、先行研究の結果と組み合わされて、ヒトCNSと末梢の両方における生体内Aβ動態の包括的なモデルが提供される。 データとモデルは、ヒト Aβ 代謝に関する現在の仮説を確認したり除外したりすることができます。 目的の目標は、パルス標識プロトコルで中枢神経系 Aβ アイソフォーム動態を決定すること (目的 1)、およびパルス標識プロトコルで末梢血 Aβ アイソフォーム動態を決定すること (目的 2) です。

実験デザイン: 標識を簡素化するために、20 人の参加者によるパルス標識プロトコルが完成しました。 パルス標識実験により、Aβ 動態モデルを決定するための追加の動態結果が得られました。 次の 60 人の参加者のうち、ほとんどが以前に静脈内定常状態標識 Aβ SILK 研究を完了した参加者として再登録されます。 すべての参加者は、線維状アミロイド沈着測定またはCSF Aβ42濃度測定のためにPET/PIBスキャンを完了していることになります。

臨床研究: 研究の開始時にロイシンの単回パルス投与が行われ、24 ～ 36 時間かけて血液および/または CSF が収集されます。

データ分析: Aβ38、Aβ40、Aβ42 のアミロイド陽性対照群とアミロイド陰性対照群のパルス標識血液 Aβ SILK の結果と、アイソフォームの比率と PET/PIB スキャンや CSF Aβ42 などのアミロイドーシスの検査を比較します。集中。