OUN i kinetyka amyloidu-beta w osoczu w chorobie Alzheimera

Ogólnym celem jest określenie zmian zachodzących w metabolizmie amyloidu-beta (Aβ) w chorobie Alzheimera (AD) i modelowanie produkcji, transportu, metabolizmu i klirensu Aβ w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) i na jego obwodzie u człowieka w celu poprawy klinicznej projektów próbnych, a także ewentualnie opracować badanie krwi AD.

Eliminacja mózgowego Aβ następuje poprzez trawienie enzymatyczne (np. enzym degradujący insulinę, neprylizyna itp.), wychwyt i rozpad komórkowy, transport przez barierę krew-mózg oraz transport z mózgu do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF), a następnie do krwi. Jednak związek między Aβ w OUN a Aβ we krwi nie jest znany u ludzi i tylko częściowo rozumiany u innych zwierząt. Celem jest określenie kinetyki Aβ w OUN i krwi w celu przetestowania hipotezy, że zmieniona kinetyka Aβ w OUN w AD jest związana ze zmienioną kinetyką znakowania Aβ we krwi. Zrozumienie kinetyki Aβ krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego przyczyni się do lepszego zrozumienia produkcji, transportu i rozpadu Aβ w obrębie mózgu, płynu mózgowo-rdzeniowego i przedziałów krwi oraz między nimi. Te podstawowe pomiary kinetyki Aβ w AD pomogą określić wpływ obwodowego metabolizmu Aβ na zmiany patofizjologiczne w AD. Informacje te dostarczą kluczowych informacji na temat metabolizmu Aβ w całym organizmie i będą przydatne do zrozumienia przyczyn AD. Co więcej, wyniki te mogą prowadzić do specyficznego biomarkera krwi dla AD.

Cel 1. Aby określić we krwi izoformę Aβ SILK (stabilną kinetykę związaną z izotopem) przy użyciu istniejących próbek krwi znakowanych infuzją w stanie stacjonarnym od uczestników kontrolnych z dodatnim i ujemnym wynikiem amyloidu. Kinetyka Aβ krwi zostanie porównana z kinetyką Aβ płynu mózgowo-rdzeniowego i połączona z wykorzystaniem modeli wieloprzedziałowych i strukturalnych w celu określenia kierunku i wielkości transportu i rozkładu.

Obecne metody znakowania wykorzystują zagruntowaną ciągłą infuzję, która znakuje Aβ do stanu zbliżonego do ustalonego. W celu dostarczenia dodatkowych informacji kinetycznych na temat kinetyki Aβ i potencjalnie lepszego odróżnienia AD od kontroli, zaproponowano alternatywny protokół znakowania tętna. Oprócz dostarczania jaśniejszych informacji na temat transportu i klirensu Aβ, uproszczona metoda znakowania sprawia, że ​​kinetyka Aβ we krwi jest możliwa jako test kliniczny do prób leczenia lub jako test diagnostyczny.

Cel 2. Wykonać znakowanie bolusa pulsacyjnego w kontrolach dodatnich i ujemnych amyloidu oraz zmierzyć kinetykę izoformy Aβ w płynie mózgowo-rdzeniowym i kinetykę izoformy Aβ we krwi. Uczestnicy zostaną zrekrutowani do ukończenia badania oznaczania roślin strączkowych. Wyniki z Celu 2 zostaną włączone do komplementarnych modeli z wynikami z Celu 1 i trwających badań, aby zapewnić pomiary produkcji, transportu i rozpadu Aβ w obrębie mózgu, płynu mózgowo-rdzeniowego i kompartmentów krwi oraz między nimi.

Podejście: Na podstawie wstępnych danych i opublikowanych badań zostanie przetestowana hipoteza, że ​​kinetyka izoformy Aβ we krwi jest zaburzona w chorobie Alzheimera oraz model produkcji, transportu i klirensu Aβ między mózgiem a obwodami. Dane z tych badań będą przydatne do modelowania produkcji, transportu i rozkładu Aβ w organizmie człowieka.

Wyniki tych celów zostaną wykorzystane w komplementarnych podejściach do modelowania i połączone z wynikami wcześniejszych badań w celu dostarczenia kompleksowego modelu kinetyki Aβ in vivo zarówno w ludzkim OUN, jak i na obwodzie. Dane i modele będą w stanie potwierdzić i wykluczyć obecne hipotezy dotyczące metabolizmu ludzkiego Aβ. Celem celów jest określenie kinetyki izoform Aβ OUN za pomocą protokołu znakowania tętna (Cel 1) oraz określenie kinetyki izoformy Aβ krwi obwodowej za pomocą protokołu znakowania tętna (Cel 2).

Projekt eksperymentalny: Protokół znakowania impulsowego z dwudziestoma uczestnikami został ukończony w celu uproszczenia etykietowania. Eksperymenty ze znakowaniem pulsacyjnym dostarczyły dodatkowych wyników kinetyki w celu określenia modeli kinetycznych Aβ. Spośród następnych sześćdziesięciu uczestników większość zostanie ponownie zarejestrowana, jeśli ukończyli wcześniejsze badania dożylnego znakowania Aβ SILK w stanie stacjonarnym. Wszyscy uczestnicy będą mieli wykonane badanie PET/PIB w celu wykonania pomiarów odkładania się fibrylarnego amyloidu lub pomiarów stężenia Aβ42 w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Badanie kliniczne: Na początku badania zostanie podana pojedyncza pulsacyjna dawka leucyny, a krew i/lub płyn mózgowo-rdzeniowy będą pobierane przez 24-36 godzin.

Analiza danych: Porównamy wyniki oznaczania tętna Aβ SILK we krwi grupy kontrolnej z dodatnim wynikiem amyloidu i ujemnej grupy kontrolnej pod względem amyloidu dla Aβ38, Aβ40, Aβ42 oraz stosunki izoform z testami amyloidozy, takimi jak skanowanie PET/PIB i/lub Aβ42 płynu mózgowo-rdzeniowego stężenie.