A központi idegrendszer és a plazma amiloid-béta kinetika Alzheimer-kórban

Az általános cél az Alzheimer-kór (AD) amiloid-béta (Aβ) metabolizmusában bekövetkező változások meghatározása, valamint az Aβ termelésének, szállításának, metabolizmusának és kiürülésének modellezése az emberi központi idegrendszerben (CNS) és a periférián a klinikai klinikai állapot javítása érdekében. vizsgálati terveket és esetleg AD vérvizsgálatot is kidolgoznak.

Az agy Aβ kiürülése enzimatikus emésztéssel történik (pl. Inzulinbontó enzim, Neprilysin stb.), sejtfelvétel és lebontás, transzport a vér-agy-gáton keresztül, és az agyból a cerebrospinális folyadékba (CSF), majd a vérbe. A központi idegrendszer Aβ és a vér Aβ közötti kapcsolata azonban embereknél nem ismert, más állatoknál pedig csak részben érthető. A cél az Ap kinetikájának meghatározása a központi idegrendszerben és a vérben annak a hipotézisnek a tesztelése érdekében, hogy az AD-ban a központi idegrendszerben megváltozott Aβ kinetika összefüggésbe hozható a megváltozott vér Aβ jelölési kinetikájával. A vér és a CSF Aβ kinetikájának megértése hozzájárul az Aβ termelésének, szállításának és lebontásának jobb megértéséhez az agyon, a CSF-en és a vértéren belül és között. Az Aβ kinetikájának ezek az alapvető mérései AD-ben segítenek meghatározni a perifériás Aβ metabolizmus hatását az AD patofiziológiai változásaira. Ezek az információk kulcsfontosságú betekintést nyújtanak az egész test Aβ-anyagcseréjébe, és hasznosak lesznek az AD okainak megértéséhez. Ezenkívül ezek az eredmények egy specifikus vér biomarkerhez vezethetnek az AD számára.

1. cél. A vér Aβ izoformájának SILK (stabil izotóp-kapcsolt kinetika) meghatározása amiloid pozitív és amiloid negatív kontroll résztvevőktől származó, meglévő steady state infúzióval jelölt vérminták felhasználásával. A vér Aβ kinetikáját összehasonlítják a CSF Aβ kinetikájával, és kombinálják többrekeszes és szerkezeti modellek felhasználásával a szállítás és a lebontás irányának és nagyságának meghatározására.

A jelenlegi jelölési eljárások alapozott folyamatos infúziót alkalmaznak, amely az Aβ-t közel egyensúlyi állapotba jelöli. Annak érdekében, hogy további kinetikai információkat kapjunk az Aβ kinetikáról, és potenciálisan jobban megkülönböztessük az AD-t a kontrolloktól, alternatív impulzusos címkézési protokollt javasolnak. Amellett, hogy világosabb információkat nyújt az Aβ transzportról és kiürülésről, az egyszerűsített címkézési módszer lehetővé teszi a vér Aβ kinetikáját a kezelési vizsgálatok klinikai tesztjeként vagy diagnosztikai tesztként.

Cél 2. Pulzus bólus jelölés végrehajtása amiloid pozitív és amiloid negatív kontrollokban, valamint a CSF Aβ izoforma kinetika és a vér Aβ izoforma kinetika mérése. A résztvevőket egy impulzusos címkézési vizsgálat elvégzésére toborozzák. A 2. cél eredményeit kiegészítő modellekbe építik be az 1. cél eredményeivel és a folyamatban lévő tanulmányokkal, amelyek az Aβ termelését, szállítását és lebontását mutatják be az agyon, a CSF-en és a vérkompartmenteken belül és között.

Megközelítés: Az előzetes adatok és a publikált tanulmányok alapján azt a hipotézist teszteljük, hogy a vér Aβ izoforma kinetikája megszakadt AD-ben, és modellezzük az Aβ termelést, szállítást és kiürülést az agy és a periféria között. Az ezekből a vizsgálatokból származó adatok hasznosak lesznek az Aβ termelésének, szállításának és lebomlásának modellezéséhez az emberi testben.

Ezen célok eredményeit komplementer modellezési megközelítésekben fogják felhasználni, és korábbi tanulmányok eredményeivel kombinálva átfogó modellt nyújtanak az in vivo Aβ kinetikáról mind az emberi központi idegrendszerben, mind a periférián. Az adatok és modellek képesek lesznek megerősíteni és kizárni a humán Aβ metabolizmus jelenlegi hipotéziseit. A célok célja a központi idegrendszer Aβ izoforma kinetikájának meghatározása impulzusjelölési protokollal (1. cél), valamint a perifériás vér Aβ izoforma kinetikájának meghatározása impulzusjelölési protokollal (2. cél).

Kísérleti tervezés: A címkézés egyszerűsítése érdekében elkészült egy impulzusos címkézési protokoll húsz résztvevővel. Az impulzusos jelölési kísérletek további kinetikai eredményeket szolgáltattak az Aβ kinetikai modellek meghatározásához. A következő hatvan résztvevő közül a legtöbb olyan újbóli felvételre kerül, akik előzőleg elvégezték az intravénás steady-state jelölési Aβ SILK vizsgálatokat. Minden résztvevőnek el kell végeznie egy PET/PIB vizsgálatot a fibrilláris amiloid lerakódás mérésére vagy a CSF Aβ42 koncentráció mérésére.

Klinikai vizsgálat: Egyetlen impulzusos leucindózist adnak be a vizsgálat elején, és 24-36 órán keresztül vért és/vagy cerebrospinalis folyadékot gyűjtenek.

Adatelemzés: Összehasonlítjuk az Aβ38, Aβ40, Aβ42 amiloid pozitív és amiloid negatív kontrollcsoport pulzusos jelölési vér Aβ SILK eredményeit, valamint az izoformák arányát az amiloidózis tesztjeivel, mint például a PET/PIB vizsgálat és/vagy a CSF Aβ42. koncentráció.