ZNS- und Plasma-Amyloid-Beta-Kinetik bei der Alzheimer-Krankheit

Das übergeordnete Ziel besteht darin, die Veränderungen zu bestimmen, die im Amyloid-beta (Aβ)-Stoffwechsel bei der Alzheimer-Krankheit (AD) auftreten, und die Produktion, den Transport, den Metabolismus und die Clearance von Aβ im menschlichen Zentralnervensystem (ZNS) und in der Peripherie zu modellieren, um die Klinik zu verbessern Versuchsdesigns und möglicherweise auch die Entwicklung eines AD-Bluttests.

Die Clearance von Gehirn-Aβ erfolgt durch enzymatische Verdauung (z. B. Insulin abbauende Enzyme, Neprilysin usw.), zelluläre Aufnahme und Abbau, Transport über die Blut-Hirn-Schranke und Transport vom Gehirn zur Liquor cerebrospinalis (CSF) und dann zum Blut. Allerdings ist der Zusammenhang zwischen ZNS-Aβ und Blut-Aβ beim Menschen nicht bekannt und bei anderen Tieren nur teilweise verstanden. Das Ziel besteht darin, die Kinetik von Aβ im ZNS und im Blut zu bestimmen, um die Hypothese zu testen, dass eine veränderte Aβ-Kinetik im ZNS bei AD mit einer veränderten Aβ-Markierungskinetik im Blut verbunden ist. Das Verständnis der Blut- und Liquor-Aβ-Kinetik wird zu einem besseren Verständnis der Aβ-Produktion, des Transports und des Abbaus innerhalb und zwischen Gehirn, Liquor und Blutkompartimenten beitragen. Diese grundlegenden Messungen der Aβ-Kinetik bei AD werden dazu beitragen, die Auswirkungen des peripheren Aβ-Metabolismus auf pathophysiologische Veränderungen bei AD zu bestimmen. Diese Informationen werden wichtige Einblicke in den Aβ-Stoffwechsel im gesamten Körper liefern und für das Verständnis der Ursachen von AD hilfreich sein. Darüber hinaus könnten diese Ergebnisse zu einem spezifischen Blutbiomarker für AD führen.

Ziel 1. Zur Bestimmung der Blut-Aβ-Isoform SILK (stabile isotopenverknüpfte Kinetik) unter Verwendung vorhandener, durch Steady-State-Infusion markierter Blutproben von Amyloid-positiven und Amyloid-negativen Kontrollteilnehmern. Die Aβ-Kinetik im Blut wird mit der Aβ-Kinetik im Liquor verglichen und mithilfe von Mehrkompartiment- und Strukturmodellen kombiniert, um die Richtung und das Ausmaß des Transports und Abbaus zu bestimmen.

Aktuelle Markierungsmethoden verwenden eine vorbereitete kontinuierliche Infusion, die Aβ nahezu im Steady-State markiert. Um zusätzliche kinetische Informationen zur Aβ-Kinetik bereitzustellen und AD möglicherweise besser von Kontrollen zu unterscheiden, wird ein alternatives Pulsmarkierungsprotokoll vorgeschlagen. Die vereinfachte Markierungsmethode liefert nicht nur klarere Informationen über den Aβ-Transport und die Aβ-Clearance, sondern ermöglicht auch die Verwendung der Aβ-Kinetik im Blut als klinischer Test für Behandlungsstudien oder als diagnostischer Test.

Ziel 2. Durchführung einer Puls-Bolus-Markierung bei Amyloid-positiven und Amyloid-negativen Kontrollen und Messung der Kinetik der Aβ-Isoform im Liquor und der Aβ-Isoformkinetik im Blut. Die Teilnehmer werden rekrutiert, um eine Pulsmarkierungsstudie durchzuführen. Die Ergebnisse von Ziel 2 werden in komplementäre Modelle mit Ergebnissen von Ziel 1 und laufenden Studien integriert, um Messungen der Aβ-Produktion, des Transports und des Abbaus innerhalb und zwischen Gehirn, Liquor und Blutkompartimenten bereitzustellen.

Ansatz: Basierend auf vorläufigen Daten und veröffentlichten Studien wird die Hypothese getestet, dass die Kinetik der Aβ-Isoformen im Blut bei AD gestört ist, und um die Aβ-Produktion, den Transport und die Clearance zwischen Gehirn und Peripherie zu modellieren. Die Daten aus diesen Studien werden nützlich sein, um die Produktion, den Transport und den Abbau von Aβ im gesamten menschlichen Körper zu modellieren.

Die Ergebnisse dieser Ziele werden in ergänzenden Modellierungsansätzen genutzt und mit den Ergebnissen früherer Studien kombiniert, um ein umfassendes Modell der In-vivo-Aβ-Kinetik sowohl im menschlichen ZNS als auch in der Peripherie bereitzustellen. Die Daten und Modelle werden in der Lage sein, aktuelle Hypothesen zum menschlichen Aβ-Metabolismus zu bestätigen und auszuschließen. Die Ziele der Ziele bestehen darin, die Kinetik der Aβ-Isoform im ZNS mit einem Pulsmarkierungsprotokoll zu bestimmen (Ziel 1) und die Kinetik der Aβ-Isoform im peripheren Blut mit einem Pulsmarkierungsprotokoll zu bestimmen (Ziel 2).

Experimentelles Design: Zur Vereinfachung der Kennzeichnung wurde ein Pulsmarkierungsprotokoll mit zwanzig Teilnehmern erstellt. Pulsmarkierungsexperimente lieferten zusätzliche kinetische Ergebnisse zur Bestimmung kinetischer Aβ-Modelle. Von den nächsten sechzig Teilnehmern werden die meisten wiedereingeschrieben, die zuvor Studien zur intravenösen Steady-State-Markierung von Aβ SILK abgeschlossen haben. Bei allen Teilnehmern wurde ein PET/PIB-Scan zur Messung der fibrillären Amyloidablagerung oder zur Messung der Aβ42-Konzentration im Liquor durchgeführt.

Klinische Studie: Zu Beginn der Studie wird eine einzelne Pulsdosis Leucin verabreicht und 24–36 Stunden lang Blut und/oder Liquor entnommen.

Datenanalyse: Wir vergleichen die Pulsmarkierungsblut-Aβ-SILK-Ergebnisse der Amyloid-positiven mit der Amyloid-negativen Kontrollgruppe für Aβ38, Aβ40, Aβ42 und Verhältnisse von Isoformen im Vergleich zu Amyloidose-Tests wie PET/PIB-Scan und/oder Liquor-Aβ42 Konzentration.