CNS og plasma amyloid-beta kinetikk i Alzheimers sykdom

Det overordnede målet er å bestemme endringene som skjer i amyloid-beta (Aβ) metabolisme i Alzheimers sykdom (AD) og modellere produksjon, transport, metabolisme og clearance av Aβ i det menneskelige sentralnervesystemet (CNS) og periferi for å forbedre klinisk prøvedesign og også muligens utvikle en AD-blodprøve.

Clearance av hjernens Aβ skjer ved enzymatisk fordøyelse (f. Insulinnedbrytende enzym, Neprilysin, etc.), cellulært opptak og nedbrytning, transport over blod-hjerne-barrieren, og transport fra hjernen til cerebrospinalvæsken (CSF) og deretter til blod. Forholdet mellom CNS Aβ og blod Aβ er imidlertid ikke kjent hos mennesker og bare delvis forstått hos andre dyr. Målet er å bestemme kinetikken til Aβ i CNS og blod for å teste hypotesen om at endret Aβ-kinetikk i CNS i AD er assosiert med endret blod Aβ-merkingskinetikk. Forståelse av blod og CSF Aβ kinetikk vil bidra til en bedre forståelse av Aβ produksjon, transport og nedbrytning i og mellom hjernen, CSF og blodrom. Disse grunnleggende målingene av Aβ-kinetikk i AD vil bidra til å bestemme effekten av perifer Aβ-metabolisme på patofysiologiske endringer i AD. Denne informasjonen vil gi nøkkelinnsikt i hele kroppens Aβ-metabolisme og vil være nyttig for å forstå årsakene til AD. Videre kan disse resultatene føre til en spesifikk blodbiomarkør for AD.

Mål 1. For å bestemme blod Aβ isoform SILK (stabil isotop-koblet kinetikk) ved bruk av eksisterende steady state infusjonsmerkede blodprøver fra amyloid positive og amyloid negative kontrolldeltakere. Blod Aβ kinetikk vil bli sammenlignet med CSF Aβ kinetikk og kombinert ved bruk av multi-kompartment og strukturelle modeller for å bestemme retningen og størrelsen på transport og sammenbrudd.

Gjeldende merkingsmetoder benytter en primet kontinuerlig infusjon som merker Aβ til nesten steady-state. For å gi ytterligere kinetisk informasjon om Aβ-kinetikk og potensielt bedre skille AD fra kontroller, foreslås en alternativ pulsmerkingsprotokoll. I tillegg til å gi klarere informasjon om Aβ-transport og klaring, gjør den forenklede merkingsmetoden blod-Aβ-kinetikk mulig som en klinisk test for behandlingsforsøk eller som en diagnostisk test.

Mål 2. Å utføre pulsbolusmerking i amyloid positive og amyloid negative kontroller og måle CSF Aβ isoform kinetikk og blod Aβ isoform kinetikk. Deltakere vil bli rekruttert til å fullføre en pulsmerkingsstudie. Resultater fra mål 2 vil bli inkorporert i komplementære modeller med resultater fra mål 1 og pågående studier for å gi mål på Aβ-produksjon, transport og nedbrytning i og mellom hjernen, CSF og blodrom.

Tilnærming: Basert på foreløpige data og publiserte studier, vil hypotesen bli testet om at blod Aβ isoform kinetikk er forstyrret i AD og for å modellere Aβ produksjon, transport og klaring mellom hjernen og periferien. Dataene fra disse studiene vil være nyttige for å modellere produksjon, transport og nedbrytning av Aβ gjennom hele menneskekroppen.

Resultatene av disse målene vil bli brukt i komplementære modelleringsmetoder og kombinert med resultatene fra tidligere studier for å gi en omfattende modell av in vivo Aβ-kinetikk i både det menneskelige CNS og periferi. Dataene og modellene vil kunne bekrefte og ekskludere gjeldende hypoteser om menneskelig Aβ-metabolisme. Målene for målene er å bestemme CNS Aβ isoform kinetikk med en pulsmerkingsprotokoll (Mål 1), og å bestemme perifert blod Aβ isoform kinetikk med en pulsmerkingsprotokoll (Mål 2).

Eksperimentell design: En pulsmerkingsprotokoll med tjue deltakere ble fullført for å forenkle merking. Pulsmerkingseksperimenter ga ytterligere kinetikkresultater for å bestemme Aβ kinetiske modeller. Av de neste seksti deltakerne vil de fleste bli re-registrert som har fullført tidligere intravenøs steady-state merking Aβ SILK-studier. Alle deltakerne vil ha fullført en PET/PIB-skanning for fibrillære amyloidavsetningsmålinger eller CSF Aβ42-konsentrasjonsmålinger.

Klinisk studie: En enkelt pulsdose av leucin vil bli gitt i begynnelsen av studien og blod og/eller CSF vil bli samlet i 24-36 timer.

Dataanalyse: Vi vil sammenligne pulsmerkende blod Aβ SILK-resultater fra amyloid-positiv vs. amyloid-negativ kontrollgruppe for Aβ38, Aβ40, Aβ42, og forholdet mellom isoformer vs. tester av amyloidose som PET/PIB-skanning og/eller CSF Aβ42 konsentrasjon.