CNS et plasma amyloïde-bêta cinétique dans la maladie d'Alzheimer

L'objectif global est de déterminer les changements qui se produisent dans le métabolisme de la bêta-amyloïde (Aβ) dans la maladie d'Alzheimer (MA) et de modéliser la production, le transport, le métabolisme et la clairance de l'Aβ dans le système nerveux central (SNC) humain et sa périphérie afin d'améliorer les résultats cliniques. conceptions d'essais et éventuellement développer un test sanguin AD.

La clairance de l'Aβ cérébral se produit par digestion enzymatique (par ex. Insulin Degrading Enzyme, Neprilysin, etc.), absorption et dégradation cellulaires, transport à travers la barrière hémato-encéphalique et transport du cerveau au liquide céphalo-rachidien (LCR) puis au sang. Cependant, la relation entre l'Aβ du SNC et l'Aβ sanguin n'est pas connue chez l'homme et n'est que partiellement comprise chez les autres animaux. L'objectif est de déterminer la cinétique de l'Aβ dans le SNC et le sang pour tester l'hypothèse selon laquelle la cinétique modifiée de l'Aβ dans le SNC dans la MA est associée à une cinétique de marquage de l'Aβ sanguin altérée. La compréhension de la cinétique de l'Aβ dans le sang et dans le LCR contribuera à une meilleure compréhension de la production, du transport et de la dégradation de l'Aβ dans et entre le cerveau, le LCR et les compartiments sanguins. Ces mesures fondamentales de la cinétique de l'Aβ dans la MA aideront à déterminer les effets du métabolisme périphérique de l'Aβ sur les modifications physiopathologiques de la MA. Ces informations fourniront des informations clés sur le métabolisme Aβ du corps entier et seront utiles pour comprendre les causes de la MA. De plus, ces résultats peuvent conduire à un biomarqueur sanguin spécifique pour la MA.

Objectif 1. Déterminer l'isoforme sanguin Aβ SILK (cinétique liée aux isotopes stables) à l'aide d'échantillons de sang marqués par perfusion à l'état d'équilibre existants provenant de participants témoins amyloïdes positifs et amyloïdes négatifs. La cinétique de l'Aβ sanguin sera comparée à la cinétique de l'Aβ du LCR et combinée à l'aide de modèles multi-compartiments et structurels pour déterminer la direction et l'ampleur du transport et de la dégradation.

Les méthodes de marquage actuelles utilisent une infusion continue amorcée qui marque Aβ à un état proche de l'équilibre. Afin de fournir des informations cinétiques supplémentaires sur la cinétique Aβ et de mieux distinguer la MA des témoins, un autre protocole de marquage des impulsions est proposé. En plus de fournir des informations plus claires sur le transport et la clairance de l'Aβ, la méthode d'étiquetage simplifiée rend possible la cinétique de l'Aβ sanguin en tant que test clinique pour les essais de traitement ou en tant que test de diagnostic.

Objectif 2. Effectuer un marquage de bolus d'impulsions dans des contrôles amyloïdes positifs et amyloïdes négatifs et mesurer la cinétique de l'isoforme Aβ du LCR et la cinétique de l'isoforme Aβ du sang. Les participants seront recrutés pour mener à bien une étude sur l'étiquetage des légumineuses. Les résultats de l'Aim 2 seront incorporés dans des modèles complémentaires avec les résultats de l'Aim 1 et les études en cours pour fournir des mesures de la production, du transport et de la dégradation de l'Aβ dans et entre le cerveau, le LCR et les compartiments sanguins.

Approche : Sur la base de données préliminaires et d'études publiées, l'hypothèse sera testée selon laquelle la cinétique des isoformes sanguines Aβ est perturbée dans la MA et pour modéliser la production, le transport et la clairance de l'Aβ entre le cerveau et la périphérie. Les données de ces études seront utiles pour modéliser la production, le transport et la dégradation de l'Aβ dans tout le corps humain.

Les résultats de ces objectifs seront utilisés dans des approches de modélisation complémentaires et combinés aux résultats d'études antérieures pour fournir un modèle complet de la cinétique Aβ in vivo dans le SNC humain et la périphérie. Les données et les modèles pourront confirmer et exclure les hypothèses actuelles du métabolisme Aβ humain. Les objectifs des objectifs sont de déterminer la cinétique de l'isoforme Aβ du SNC avec un protocole d'étiquetage d'impulsion (objectif 1) et de déterminer la cinétique de l'isoforme Aβ du sang périphérique avec un protocole d'étiquetage d'impulsion (objectif 2).

Conception expérimentale : Un protocole d'étiquetage d'impulsions avec vingt participants a été complété pour simplifier l'étiquetage. Les expériences de marquage par impulsions ont fourni des résultats cinétiques supplémentaires pour déterminer les modèles cinétiques Aβ. Sur les soixante prochains participants, la plupart seront réinscrits et auront terminé des études antérieures de marquage Aβ SILK intraveineux à l'état d'équilibre. Tous les participants auront subi une analyse PET/PIB pour les mesures de dépôt d'amyloïde fibrillaire ou les mesures de concentration d'Aβ42 dans le LCR.

Étude clinique : Une seule dose pulsée de leucine sera administrée au début de l'étude et du sang et/ou du LCR seront prélevés pendant 24 à 36 heures.

Analyse des données : Nous comparerons les résultats du marquage sanguin Aβ SILK du pouls du groupe témoin positif à l'amyloïde par rapport au groupe témoin négatif à l'amyloïde pour Aβ38, Aβ40, Aβ42, et les rapports des isoformes par rapport aux tests d'amylose tels que le PET/PIB scan et/ou CSF Aβ42 concentration.