CNS en Plasma Amyloid-Beta Kinetics bij de ziekte van Alzheimer

Het algemene doel is om de veranderingen te bepalen die optreden in het metabolisme van amyloïde-bèta (Aβ) bij de ziekte van Alzheimer (AD) en om de productie, het transport, het metabolisme en de klaring van Aβ in het menselijke centrale zenuwstelsel (CZS) en periferie te modelleren om klinische resultaten te verbeteren. proefopzetten en eventueel ook een AD-bloedtest laten ontwikkelen.

Klaring van Aβ in de hersenen vindt plaats door enzymatische vertering (bijv. Insuline-afbrekend enzym, neprilysine, enz.), cellulaire opname en afbraak, transport door de bloed-hersenbarrière en transport van de hersenen naar cerebrospinale vloeistof (CSF) en vervolgens naar bloed. De relatie tussen Aβ in het CZS en Aβ in het bloed is echter niet bekend bij mensen en wordt slechts ten dele begrepen bij andere dieren. Het doel is om de kinetiek van Aβ in het CZS en bloed te bepalen om de hypothese te testen dat veranderde Aβ-kinetiek in het CZS bij AD verband houdt met veranderde bloed-Aβ-labelingskinetiek. Inzicht in de Aβ-kinetiek van bloed en CSF zal bijdragen aan een beter begrip van de productie, het transport en de afbraak van Aβ in en tussen de hersenen, CSF en bloedcompartimenten. Deze fundamentele metingen van Aβ-kinetiek bij AD zullen helpen bij het bepalen van de effecten van perifeer Aβ-metabolisme op pathofysiologische veranderingen bij AD. Deze informatie zal belangrijke inzichten verschaffen in het Aβ-metabolisme in het hele lichaam en zal nuttig zijn voor het begrijpen van de oorzaken van AD. Verder kunnen deze resultaten leiden tot een specifieke bloedbiomarker voor AD.

Doel 1. Om bloed Aβ isovorm SILK (stabiele isotoop-gekoppelde kinetiek) te bepalen met behulp van bestaande steady-state infusie-gelabelde bloedmonsters van amyloïde-positieve en amyloïde-negatieve controledeelnemers. Bloed-Aβ-kinetiek zal worden vergeleken met CSF Aβ-kinetiek en gecombineerd met behulp van multi-compartiment- en structurele modellen om de richting en omvang van transport en afbraak te bepalen.

Huidige etiketteringswerkwijzen maken gebruik van een geprimed continu infuus dat Aβ labelt tot bijna stationair. Om aanvullende kinetische informatie over Aβ-kinetiek te verschaffen en AD mogelijk beter te onderscheiden van controles, wordt een alternatief protocol voor pulslabeling voorgesteld. Naast het verstrekken van duidelijkere informatie over Aβ-transport en -klaring, maakt de vereenvoudigde etiketteringsmethode bloed-Aβ-kinetiek haalbaar als klinische test voor behandelingsonderzoeken of als diagnostische test.

Doel 2. Pulsboluslabeling uitvoeren bij amyloïde-positieve en amyloïde-negatieve controles en de Aβ-isoformkinetiek van CSF en de Aβ-isoformkinetiek van bloed meten. Deelnemers zullen worden aangeworven om een ​​onderzoek naar pulslabeling te voltooien. De resultaten van doel 2 zullen worden opgenomen in complementaire modellen met resultaten van doel 1 en lopende studies om maatstaven te bieden voor de productie, het transport en de afbraak van Aβ in en tussen de hersenen, CSF en bloedcompartimenten.

Aanpak: Op basis van voorlopige gegevens en gepubliceerde studies zal de hypothese getest worden dat de kinetiek van de Aβ-isovorm in het bloed verstoord is bij AD en om de productie, het transport en de klaring van Aβ tussen de hersenen en de periferie te modelleren. De gegevens van deze studies zullen nuttig zijn om de productie, het transport en de afbraak van Aβ door het menselijk lichaam te modelleren.

Resultaten van deze doelen zullen worden gebruikt in complementaire modelleringsbenaderingen en gecombineerd met de resultaten van eerdere studies om een ​​uitgebreid model te bieden van in vivo Aβ-kinetiek in zowel het menselijke CZS als de periferie. De gegevens en modellen zullen de huidige hypothesen van het menselijke Aβ-metabolisme kunnen bevestigen en uitsluiten. De doelen van de doelstellingen zijn het bepalen van de Aβ-isovormkinetiek van het CZS met een pulslabelprotocol (doel 1), en het bepalen van de Aβ-isovormkinetiek van het perifere bloed met een pulslabelprotocol (doel 2).

Experimenteel ontwerp: een pulslabelprotocol met twintig deelnemers werd voltooid om het labelen te vereenvoudigen. Pulslabelexperimenten leverden aanvullende kinetische resultaten op om Aβ-kinetische modellen te bepalen. Van de volgende zestig deelnemers zullen de meeste opnieuw worden ingeschreven die eerdere intraveneuze steady-state labeling Aβ SILK-onderzoeken hebben voltooid. Bij alle deelnemers is een PET/PIB-scan gemaakt voor metingen van fibrillaire amyloïde-afzetting of CSF Aβ42-concentratiemetingen.

Klinische studie: Aan het begin van de studie zal een enkele pulsdosis leucine worden gegeven en gedurende 24-36 uur zal bloed en/of CSF worden verzameld.

Gegevensanalyse: we zullen de Aβ SILK-resultaten van de pulslabeling van bloed van de amyloïde-positieve vs. amyloïde-negatieve controlegroep vergelijken voor Aβ38, Aβ40, Aβ42, en verhoudingen van isovormen versus tests van amyloïdose zoals PET/PIB-scan en/of CSF Aβ42 concentratie.