알츠하이머병에서 CNS와 혈장 아밀로이드-베타 동역학

전반적인 목표는 알츠하이머병(AD)에서 아밀로이드-베타(Aβ) 대사에서 발생하는 변화를 결정하고 임상을 개선하기 위해 인간 중추신경계(CNS) 및 주변에서 Aβ의 생성, 수송, 대사 및 제거를 모델링하는 것입니다. 시험 설계 및 가능하게는 AD 혈액 검사를 개발합니다.

뇌 Aβ의 제거는 효소 소화에 의해 발생합니다(예: 인슐린 분해 효소, 네프릴리신 등), 세포 흡수 및 분해, 혈액뇌장벽을 가로질러 수송, 뇌에서 뇌척수액(CSF)으로 그리고 혈액으로 수송. 그러나 CNS Aβ와 혈액 Aβ 사이의 관계는 인간에게는 알려지지 않았으며 다른 동물에서는 부분적으로만 이해됩니다. 목표는 AD에서 CNS의 변경된 Aβ 동역학이 변경된 혈액 Aβ 표지 동역학과 관련되어 있다는 가설을 테스트하기 위해 CNS 및 혈액에서 Aβ의 동역학을 결정하는 것입니다. 혈액 및 CSF Aβ 동역학을 이해하면 뇌, CSF 및 혈액 구획 내 및 사이에서 Aβ 생산, 수송 및 분해를 더 잘 이해하는 데 기여할 것입니다. AD에서 Aβ 동역학의 이러한 기본적인 측정은 AD의 병태생리학적 변화에 대한 말초 Aβ 대사의 영향을 결정하는 데 도움이 될 것입니다. 이 정보는 전신 Aβ 대사에 대한 핵심 통찰력을 제공하고 AD의 원인을 이해하는 데 유용할 것입니다. 또한, 이러한 결과는 AD에 대한 특정 혈액 바이오마커로 이어질 수 있습니다.

목표 1. 아밀로이드 양성 및 아밀로이드 음성 대조군 참가자의 기존 정상 상태 주입 표지 혈액 샘플을 사용하여 혈액 Aβ 이소형 SILK(안정 동위원소 연결 동역학)를 결정합니다. 혈액 Aβ 동역학은 CSF Aβ 동역학과 비교되고 다중 구획 및 구조 모델을 활용하여 결합되어 이동 및 분해의 방향과 크기를 결정합니다.

현재 라벨링 방법은 Aβ를 거의 정상 상태로 라벨링하는 프라이밍된 연속 주입을 사용합니다. Aβ 동역학에 대한 추가 운동 정보를 제공하고 잠재적으로 AD와 컨트롤을 더 잘 구별하기 위해 대체 펄스 라벨링 프로토콜이 제안됩니다. Aβ 수송 및 제거에 대한 보다 명확한 정보를 제공하는 것 외에도 단순화된 라벨링 방법은 혈액 Aβ 동역학을 치료 시험을 위한 임상 테스트 또는 진단 테스트로 실현 가능하게 합니다.

목표 2. 아밀로이드 양성 및 아밀로이드 음성 대조군에서 펄스 볼루스 라벨링을 수행하고 CSF Aβ 이소형 동력학 및 혈액 Aβ 이소형 동력학을 측정합니다. 참가자는 펄스 라벨링 연구를 완료하기 위해 모집됩니다. 목표 2의 결과는 목표 1의 결과와 함께 보완 모델에 통합되고 뇌, CSF 및 혈액 구획 내 및 사이에서 Aβ 생산, 수송 및 분해를 측정하기 위한 진행 중인 연구에 통합될 것입니다.

접근: 예비 데이터 및 발표된 연구를 기반으로, AD에서 혈액 Aβ 이소폼 동역학이 파괴되고 Aβ 생산, 수송 및 뇌와 말초 사이의 청소를 모델링하기 위해 가설이 테스트될 것입니다. 이러한 연구의 데이터는 인체 전체에서 Aβ의 생산, 수송 및 분해를 모델링하는 데 유용할 것입니다.

이러한 목표의 결과는 무료 모델링 접근법에 활용되고 이전 연구의 결과와 결합되어 인간 CNS와 주변 모두에서 생체 내 Aβ 동역학의 포괄적인 모델을 제공합니다. 데이터와 모델은 인간 Aβ 대사의 현재 가설을 확인하고 배제할 수 있습니다. 목표의 목표는 펄스 라벨링 프로토콜(목표 1)을 사용하여 CNS Aβ isoform 동역학을 결정하고 펄스 라벨링 프로토콜(목표 2)을 사용하여 말초 혈액 Aβ isoform 동역학을 결정하는 것입니다.

실험 설계: 라벨링을 단순화하기 위해 20명의 참가자가 포함된 펄스 라벨링 프로토콜을 완료했습니다. 펄스 라벨링 실험은 Aβ 동역학 모델을 결정하기 위한 추가 동역학 결과를 제공했습니다. 다음 60명의 참가자 중 대부분은 이전의 정맥 내 정상 상태 라벨링 Aβ SILK 연구를 완료한 재등록될 것입니다. 모든 참가자는 원섬유성 아밀로이드 침착 측정 또는 CSF Aβ42 농도 측정을 위해 PET/PIB 스캔을 완료했습니다.

임상 연구: 연구 시작 시 단일 펄스 용량의 류신이 제공되고 혈액 및/또는 CSF가 24-36시간 동안 수집됩니다.

데이터 분석: Aβ38, Aβ40, Aβ42에 대한 아밀로이드 양성 대조군과 아밀로이드 음성 대조군의 펄스 라벨링 혈액 Aβ SILK 결과와 이소형의 비율과 PET/PIB 스캔 및/또는 CSF Aβ42와 같은 아밀로이드증 검사를 비교할 것입니다. 집중.