CNS og plasma amyloid-beta kinetik i Alzheimers sygdom

Det overordnede mål er at bestemme de ændringer, der forekommer i amyloid-beta (Aβ) metabolisme i Alzheimers sygdom (AD) og modellere produktion, transport, metabolisme og clearance af Aβ i det menneskelige centralnervesystem (CNS) og periferi for at forbedre den kliniske forsøgsdesign og også eventuelt udvikle en AD-blodprøve.

Clearance af hjernens Aβ sker ved enzymatisk fordøjelse (f. Insulinnedbrydende enzym, Neprilysin osv.), cellulær optagelse og nedbrydning, transport over blod-hjerne-barrieren og transport fra hjernen til cerebrospinalvæske (CSF) og derefter til blod. Forholdet mellem CNS Aβ og blod Aβ er imidlertid ikke kendt hos mennesker og kun delvist forstået hos andre dyr. Målet er at bestemme kinetikken af ​​Aβ i CNS og blod for at teste hypotesen om, at ændret Aβ-kinetik i CNS i AD er forbundet med ændret blod-Aβ-mærkningskinetik. Forståelse af blod og CSF Aβ kinetik vil bidrage til en bedre forståelse af Aβ produktion, transport og nedbrydning i og mellem hjernen, CSF og blodrum. Disse grundlæggende målinger af Aβ-kinetik i AD vil hjælpe med at bestemme virkningerne af perifer Aβ-metabolisme på patofysiologiske ændringer i AD. Denne information vil give nøgleindsigt i hele kroppens Aβ-metabolisme og vil være nyttig til at forstå årsagerne til AD. Yderligere kan disse resultater føre til en specifik blodbiomarkør for AD.

Mål 1. For at bestemme blod Aβ isoform SILK (stabil isotop-forbundet kinetik) ved hjælp af eksisterende steady state infusionsmærkede blodprøver fra amyloid positive og amyloid negative kontrol deltagere. Blod Aβ kinetik vil blive sammenlignet med CSF Aβ kinetik og kombineret ved at bruge multi-kompartment og strukturelle modeller til at bestemme retningen og størrelsen af ​​transport og nedbrydning.

Nuværende mærkningsmetoder anvender en primet kontinuerlig infusion, som mærker Ap til næsten steady-state. For at give yderligere kinetisk information om Aβ-kinetik og potentielt bedre skelne AD fra kontroller, foreslås en alternativ pulsmærkningsprotokol. Ud over at give klarere information om Aβ-transport og clearance gør den forenklede mærkningsmetode blod-Aβ-kinetik mulig som en klinisk test til behandlingsforsøg eller som en diagnostisk test.

Formål 2. At udføre pulsbolusmærkning i amyloid positive og amyloid negative kontroller og måle CSF Aβ isoform kinetik og blod Aβ isoform kinetik. Deltagerne vil blive rekrutteret til at gennemføre en pulsmærkningsundersøgelse. Resultater fra mål 2 vil blive inkorporeret i komplementære modeller med resultater fra mål 1 og igangværende undersøgelser for at give mål for Aβ-produktion, transport og nedbrydning i og mellem hjernen, CSF og blodrum.

Fremgangsmåde: Baseret på foreløbige data og publicerede undersøgelser vil hypotesen blive testet, at blodets Aβ isoform kinetik er forstyrret i AD og for at modellere Aβ produktion, transport og clearance mellem hjernen og periferien. Dataene fra disse undersøgelser vil være nyttige til at modellere produktionen, transporten og nedbrydningen af ​​Aβ i hele den menneskelige krop.

Resultaterne af disse mål vil blive brugt i komplementære modelleringstilgange og kombineret med resultaterne af tidligere undersøgelser for at give en omfattende model af in vivo Aβ kinetik i både det humane CNS og periferi. Dataene og modellerne vil være i stand til at bekræfte og udelukke aktuelle hypoteser om human Aβ-metabolisme. Målene for målene er at bestemme CNS Aβ isoform kinetikken med en pulsmærkningsprotokol (Mål 1), og at bestemme den perifere blod Aβ isoform kinetik med en pulsmærkningsprotokol (Mål 2).

Eksperimentelt design: En pulsmærkningsprotokol med tyve deltagere blev gennemført for at forenkle mærkning. Pulsmærkningseksperimenter gav yderligere kinetiske resultater for at bestemme Aβ kinetiske modeller. Af de næste tres deltagere vil de fleste blive genindskrevet, som har gennemført tidligere intravenøse steady-state mærkning af Aβ SILK undersøgelser. Alle deltagere vil have fået gennemført en PET/PIB-scanning for fibrillære amyloidaflejringsmålinger eller CSF Aβ42-koncentrationsmålinger.

Klinisk undersøgelse: En enkelt pulsdosis af leucin vil blive givet i begyndelsen af ​​undersøgelsen, og blod og/eller CSF vil blive opsamlet i 24-36 timer.

Dataanalyse: Vi vil sammenligne pulsmærkning af blod Aβ SILK resultater fra amyloid-positive vs. amyloid-negative kontrolgruppe for Aβ38, Aβ40, Aβ42 og forhold mellem isoformer vs. test af amyloidose såsom PET/PIB-scanning og/eller CSF Aβ42 koncentration.