CNS och plasma amyloid-beta kinetik vid Alzheimers sjukdom

Det övergripande målet är att fastställa de förändringar som sker i amyloid-beta (Aβ) metabolism vid Alzheimers sjukdom (AD) och modellera produktionen, transporten, metabolismen och clearance av Aβ i det mänskliga centrala nervsystemet (CNS) och periferin för att förbättra klinisk testdesigner och även eventuellt utveckla ett AD-blodprov.

Clearance av hjärna Aβ sker genom enzymatisk nedbrytning (t.ex. Insulinnedbrytande enzym, Neprilysin, etc.), cellulärt upptag och nedbrytning, transport över blod-hjärnbarriären och transport från hjärnan till cerebrospinalvätska (CSF) och sedan till blod. Emellertid är sambandet mellan CNS Aβ och blod Aβ inte känt hos människor och förstås endast delvis hos andra djur. Målet är att bestämma kinetiken för Aβ i CNS och blod för att testa hypotesen att förändrad Aβ-kinetik i CNS vid AD är associerad med förändrad blod-Aβ-märkningskinetik. Att förstå blod- och CSF Aβ-kinetiken kommer att bidra till en bättre förståelse av Aβ-produktion, transport och nedbrytning inom och mellan hjärnan, CSF och blodavdelningar. Dessa grundläggande mätningar av Aβ-kinetik i AD kommer att hjälpa till att bestämma effekterna av perifer Aβ-metabolism på patofysiologiska förändringar i AD. Denna information kommer att ge viktiga insikter om hela kroppens Aβ-metabolism och kommer att vara användbar för att förstå orsakerna till AD. Vidare kan dessa resultat leda till en specifik blodbiomarkör för AD.

Mål 1. För att bestämma blod Aβ isoform SILK (stabil isotopkopplad kinetik) med hjälp av befintliga steady state infusionsmärkta blodprover från amyloidpositiva och amyloidnegativa kontrolldeltagare. Blodets Aβ-kinetik kommer att jämföras med CSF Aβ-kinetiken och kombineras med användning av multi-kompartment och strukturella modeller för att bestämma riktningen och storleken på transport och nedbrytning.

Nuvarande märkningsmetoder använder en förberedd kontinuerlig infusion som märker Ap till nära steady-state. För att ge ytterligare kinetisk information om Ap-kinetik och potentiellt bättre skilja AD från kontroller, föreslås ett alternativt pulsmärkningsprotokoll. Förutom att ge tydligare information om Aβ-transport och clearance, gör den förenklade märkningsmetoden blodets Aβ-kinetik möjlig som ett kliniskt test för behandlingsförsök eller som ett diagnostiskt test.

Syfte 2. Att utföra pulsbolusmärkning i amyloid positiva och amyloid negativa kontroller och mäta CSF Aβ isoform kinetik och blod Aβ isoform kinetik. Deltagare kommer att rekryteras för att genomföra en pulsmärkningsstudie. Resultat från Mål 2 kommer att inkorporeras i kompletterande modeller med resultat från Mål 1 och pågående studier för att ge mått på Aβ-produktion, transport och nedbrytning inom och mellan hjärnan, CSF och blodavdelningar.

Tillvägagångssätt: Baserat på preliminära data och publicerade studier kommer hypotesen att testas att blodets Aβ isoform kinetik störs i AD och för att modellera Aβ produktion, transport och clearance mellan hjärnan och periferin. Data från dessa studier kommer att vara användbara för att modellera produktionen, transporten och nedbrytningen av Aβ i hela människokroppen.

Resultaten av dessa mål kommer att användas i kompletterande modelleringsmetoder och kombineras med resultaten från tidigare studier för att tillhandahålla en heltäckande modell av in vivo Aβ-kinetik i både det mänskliga CNS och periferin. Data och modeller kommer att kunna bekräfta och utesluta aktuella hypoteser om mänsklig Aβ-metabolism. Målen för målen är att bestämma CNS Aβ-isoformkinetiken med ett pulsmärkningsprotokoll (Syfte 1), och att bestämma Aβ-isoformkinetiken för perifert blod med ett pulsmärkningsprotokoll (Aim 2).

Experimentell design: Ett pulsmärkningsprotokoll med tjugo deltagare slutfördes för att förenkla märkning. Pulsmärkningsexperiment gav ytterligare kinetikresultat för att bestämma Aβ-kinetiska modeller. Av de nästa sextio deltagarna kommer de flesta att återregistreras som har genomfört tidigare intravenösa steady-state märkning av Aβ SILK-studier. Alla deltagare kommer att ha genomgått en PET/PIB-skanning för mätningar av fibrillär amyloidavlagring eller CSF Aβ42-koncentrationsmätningar.

Klinisk studie: En enda pulsdos av leucin kommer att ges i början av studien och blod och/eller CSF kommer att samlas in under 24-36 timmar.

Dataanalys: Vi kommer att jämföra resultaten för pulsmärkning av blod Aβ SILK för amyloidpositiva vs amyloid negativa kontrollgruppen för Aβ38, Aβ40, Aβ42 och förhållandet mellan isoformer och amyloidostest såsom PET/PIB-skanning och/eller CSF Aβ42 koncentration.