Keskushermoston ja plasman amyloidi-beta-kinetiikka Alzheimerin taudissa

Yleisenä tavoitteena on määrittää muutokset, joita tapahtuu amyloidi-beeta (Aβ) aineenvaihdunnassa Alzheimerin taudissa (AD) ja mallintaa Aβ:n tuotantoa, kuljetusta, aineenvaihduntaa ja puhdistumaa ihmisen keskushermostossa (CNS) ja periferiassa kliinisen toiminnan parantamiseksi. koesuunnitelmat ja mahdollisesti myös AD-veritestin kehittäminen.

Aivojen Aβ:n puhdistuma tapahtuu entsymaattisella digestiolla (esim. Insuliinia hajottava entsyymi, neprilysiini jne.), soluunotto ja hajoaminen, kuljetus veri-aivoesteen läpi ja kuljetus aivoista aivo-selkäydinnesteeseen (CSF) ja sitten vereen. Keskushermoston Aβ:n ja veren Aβ:n välistä suhdetta ei kuitenkaan tunneta ihmisillä, ja se ymmärretään vain osittain muilla eläimillä. Tavoitteena on määrittää Aβ:n kinetiikka keskushermostossa ja veressä sen hypoteesin testaamiseksi, että muut Aβ-kinetiikka keskushermostossa AD:ssa liittyy muuttuneeseen veren Aβ-leimauskinetiikkaan. Veren ja CSF:n Aβ-kinetiikan ymmärtäminen auttaa ymmärtämään paremmin Ap:n tuotantoa, kuljetusta ja hajoamista aivoissa, aivo-selkäydinnesteessä ja veriosastoissa ja niiden välillä. Nämä Aβ-kinetiikan perustavanlaatuiset mittaukset AD:ssa auttavat määrittämään perifeerisen Aβ-metabolian vaikutukset AD:n patofysiologisiin muutoksiin. Nämä tiedot antavat keskeisiä näkemyksiä koko kehon Aβ-aineenvaihdunnasta ja ovat hyödyllisiä AD:n syiden ymmärtämisessä. Lisäksi nämä tulokset voivat johtaa spesifiseen veren biomarkkeriin AD:lle.

Tavoite 1. Veren Aβ-isoformin SILK (stabiili isotooppiin linkitty kinetiikka) määrittäminen käyttämällä olemassa olevia vakaan tilan infuusioleimattuja verinäytteitä amyloidipositiivisista ja amyloidinegatiivisista verrokista. Veren Aβ-kinetiikkaa verrataan CSF:n Aβ-kinetiikkaan ja yhdistetään käyttämällä moniosastoisia ja rakennemalleja kuljetuksen ja hajoamisen suunnan ja suuruuden määrittämiseksi.

Nykyiset leimausmenetelmät käyttävät pohjustettua jatkuvaa infuusiota, joka leimaa Ap:n lähes vakaaseen tilaan. Vaihtoehtoista pulssimerkintäprotokollaa ehdotetaan, jotta saataisiin lisää kineettistä tietoa Ap-kinetiikasta ja jotta AD voitaisiin mahdollisesti paremmin erottaa kontrolleista. Sen lisäksi, että yksinkertaistettu merkintämenetelmä antaa selkeämpää tietoa Ap-kuljetuksesta ja puhdistumasta, se tekee veren Aβ-kinetiikasta käyttökelpoisen kliinisenä testinä hoitokokeissa tai diagnostisena testinä.

Tavoite 2. Suorittaa pulssibolusleimaus amyloidipositiivisissa ja amyloidinegatiivisissa kontrolleissa ja mitata CSF:n Aβ-isoformin kinetiikkaa ja veren Aβ-isoformin kinetiikkaa. Osallistujat rekrytoidaan suorittamaan pulssimerkintätutkimus. Tavoitteen 2 tulokset sisällytetään täydentäviin malleihin tavoitteen 1 tulosten ja meneillään olevien tutkimusten kanssa Aβ-tuotannon, -kuljetuksen ja hajoamisen mittaamiseksi aivoissa, aivo-selkäydinnesteessä ja veriosastoissa ja niiden välillä.

Lähestymistapa: Alustavien tietojen ja julkaistujen tutkimusten perusteella testataan hypoteesia, että veren Aβ-isoformin kinetiikka on häiriintynyt AD:ssa, ja mallinnetaan Ap:n tuotantoa, kuljetusta ja puhdistumaa aivojen ja periferian välillä. Näistä tutkimuksista saadut tiedot ovat hyödyllisiä Aβ:n tuotannon, kuljetuksen ja hajoamisen mallintamisessa kaikkialla ihmiskehossa.

Näiden tavoitteiden tuloksia hyödynnetään täydentävissä mallinnusmenetelmissä ja yhdistetään aikaisempien tutkimusten tuloksiin kattavan mallin saamiseksi in vivo Aβ-kinetiikasta sekä ihmisen keskushermostossa että periferiassa. Tiedot ja mallit pystyvät vahvistamaan ja sulkemaan pois nykyiset hypoteesit ihmisen Aβ-aineenvaihdunnasta. Tavoitteiden tavoitteena on määrittää keskushermoston Aβ-isoformin kinetiikka pulssileimausprotokollalla (tavoite 1) ja perifeerisen veren Aβ-isoformin kinetiikka pulssileimausprotokollalla (Tavoite 2).

Kokeellinen suunnittelu: Pulssimerkintäprotokolla, jossa oli kaksikymmentä osallistujaa, valmistettiin merkitsemisen yksinkertaistamiseksi. Pulssileimauskokeet tarjosivat lisää kinetiikkatuloksia Aβ-kineettisten mallien määrittämiseksi. Seuraavista 60 osallistujasta useimmat otetaan uudelleen mukaan, jotka ovat suorittaneet aiemmat suonensisäiset vakaan tilan leimaustutkimukset Aβ SILK -tutkimuksesta. Kaikille osallistujille on suoritettu PET/PIB-skannaus fibrillaarisen amyloidin kerrostumismittauksia tai CSF Aβ42-konsentraatiomittauksia varten.

Kliininen tutkimus: Leusiinia annetaan yksi pulssiannos tutkimuksen alussa ja verta ja/tai aivo-selkäydinnestettä kerätään 24-36 tunnin ajan.

Tietojen analyysi: Vertaamme amyloidipositiivisen ja amyloidinegatiivisen kontrolliryhmän pulssimerkinnän tuloksia Aβ38:lle, Aβ40:lle, Aβ42:lle ja isoformien suhteita amyloidoositesteihin, kuten PET/PIB-skannaus ja/tai CSF Aβ42. keskittyminen.