Кинетика бета-амилоида в ЦНС и плазме при болезни Альцгеймера

Общая цель состоит в том, чтобы определить изменения, происходящие в метаболизме бета-амилоида (Aβ) при болезни Альцгеймера (БА), и смоделировать продукцию, транспорт, метаболизм и клиренс Aβ в центральной нервной системе (ЦНС) человека и на периферии для улучшения клинической картины. пробные проекты, а также, возможно, разработать анализ крови AD.

Клиренс мозгового Aβ происходит путем ферментативного расщепления (например, Фермент, разрушающий инсулин, неприлизин и др.), поглощение и разрушение клеток, транспорт через гематоэнцефалический барьер и транспорт из головного мозга в спинномозговую жидкость (ЦСЖ), а затем в кровь. Однако взаимосвязь между Aβ в ЦНС и Aβ в крови неизвестна у людей и лишь частично понята у других животных. Цель состоит в том, чтобы определить кинетику Aβ в ЦНС и крови, чтобы проверить гипотезу о том, что измененная кинетика Aβ в ЦНС при AD связана с измененной кинетикой мечения Aβ в крови. Понимание кинетики Aβ в крови и спинномозговой жидкости будет способствовать лучшему пониманию производства, транспорта и распада Aβ внутри и между мозгом, спинномозговой жидкостью и кровяными компартментами. Эти фундаментальные измерения кинетики Aβ при БА помогут определить влияние периферического метаболизма Aβ на патофизиологические изменения при БА. Эта информация даст ключевое представление о метаболизме Aβ в организме и будет полезна для понимания причин БА. Кроме того, эти результаты могут привести к специфическому биомаркеру крови для AD.

Цель 1. Для определения изоформы Aβ в крови SILK (кинетика, связанная со стабильным изотопом) с использованием существующих образцов крови, меченных инфузией в устойчивом состоянии, от участников с положительным и отрицательным амилоидным контролем. Кинетика Aβ в крови будет сравниваться с кинетикой Aβ в спинномозговой жидкости и объединяться с использованием многокомпонентных и структурных моделей для определения направления и величины транспорта и распада.

В современных методах мечения используется непрерывная инфузия с праймером, которая маркирует Aβ почти до стационарного состояния. Чтобы предоставить дополнительную кинетическую информацию о кинетике Aβ и, возможно, лучше отличить AD от контроля, предлагается альтернативный протокол маркировки пульса. В дополнение к получению более четкой информации о транспорте и клиренсе Aβ, упрощенный метод маркировки позволяет использовать кинетику Aβ в крови в качестве клинического теста для испытаний лечения или в качестве диагностического теста.

Цель 2. Выполнить мечение болюса импульса в амилоидных положительных и амилоидных отрицательных контролях и измерить кинетику изоформы Aβ в спинномозговой жидкости и кинетику изоформы Aβ в крови. Участники будут набраны для завершения исследования по маркировке пульса. Результаты Цели 2 будут включены в дополнительные модели с результатами Цели 1 и текущими исследованиями для обеспечения измерений продукции, транспорта и распада Aβ внутри и между мозгом, спинномозговой жидкостью и кровяными компартментами.

Подход: на основе предварительных данных и опубликованных исследований будет проверена гипотеза о том, что кинетика изоформ Aβ в крови нарушается при БА, и смоделировано образование, транспорт и клиренс Aβ между мозгом и периферией. Данные этих исследований будут полезны для моделирования производства, транспорта и распада Aβ в организме человека.

Результаты этих целей будут использованы в дополнительных подходах к моделированию и объединены с результатами предыдущих исследований для создания комплексной модели кинетики Aβ in vivo как в ЦНС человека, так и на периферии. Данные и модели смогут подтвердить и исключить существующие гипотезы метаболизма Aβ человека. Цели целей состоят в том, чтобы определить кинетику изоформы Aβ в ЦНС с помощью протокола импульсной маркировки (Цель 1) и определить кинетику изоформы Aβ в периферической крови с помощью протокола пульсовой маркировки (Цель 2).

Экспериментальный план: Для упрощения маркировки был завершен протокол маркировки пульса с участием двадцати участников. Эксперименты по мечению импульсов предоставили дополнительные результаты кинетики для определения кинетических моделей Aβ. Из следующих шестидесяти участников будет повторно включено большинство, которые завершили предыдущие исследования внутривенного устойчивого мечения Aβ SILK. Всем участникам будет выполнено сканирование ПЭТ/ПИБ для измерения фибриллярного отложения амилоида или измерения концентрации Aβ42 в спинномозговой жидкости.

Клиническое исследование: в начале исследования будет введена однократная импульсная доза лейцина, и в течение 24-36 часов будут собираться кровь и/или спинномозговая жидкость.

Анализ данных: мы сравним результаты импульсной маркировки Aβ SILK в крови амилоид-положительной и амилоидно-отрицательной контрольной группы для Aβ38, Aβ40, Aβ42, а также соотношение изоформ с тестами на амилоидоз, такими как ПЭТ/ПИБ-сканирование и/или CSF Aβ42. концентрация.