阿尔茨海默病中的中枢神经系统和血浆淀粉样蛋白-β 动力学

总体目标是确定阿尔茨海默病 (AD) 中淀粉样蛋白 (Aβ) 代谢发生的变化，并模拟 Aβ 在人类中枢神经系统 (CNS) 和外周中的产生、运输、代谢和清除，以改善临床试验设计，也可能开发 AD 血液测试。

脑 Aβ 的清除通过酶消化（例如 胰岛素降解酶、脑啡肽酶等），细胞摄取和分解，运输穿过血脑屏障，从大脑运输到脑脊液（CSF），然后运输到血液。 然而，CNS Aβ 和血液 Aβ 之间的关系在人类中尚不清楚，在其他动物中也只是部分了解。 目标是确定 Aβ 在 CNS 和血液中的动力学，以检验 AD 中 CNS 中 Aβ 动力学改变与血液 Aβ 标记动力学改变相关的假设。 了解血液和 CSF Aβ 动力学将有助于更好地了解 Aβ 在大脑、CSF 和血液隔室内部和之间的产生、运输和分解。 这些对 AD 中 Aβ 动力学的基本测量将有助于确定外周 Aβ 代谢对 AD 病理生理变化的影响。 这些信息将提供对全身 Aβ 代谢的重要见解，并将有助于了解 AD 的原因。 此外，这些结果可能导致 AD 的特定血液生物标志物。

目标 1。 使用来自淀粉样蛋白阳性和淀粉样蛋白阴性对照参与者的现有稳态输注标记血液样本确定血液 Aβ 同种型 SILK（稳定同位素相关动力学）。 血液 Aβ 动力学将与 CSF Aβ 动力学进行比较，并结合使用多隔室和结构模型来确定运输和分解的方向和幅度。

目前的标记方法采用预涂连续输注，将 Aβ 标记为接近稳态。 为了提供有关 Aβ 动力学的额外动力学信息，并可能更好地区分 AD 与对照，提出了另一种脉冲标记方案。 除了提供有关 Aβ 转运和清除的更清晰信息外，简化的标记方法还使血液 Aβ 动力学作为治疗试验的临床试验或诊断试验成为可能。

目的 2. 在淀粉样蛋白阳性和淀粉样蛋白阴性对照中进行脉冲推注标记，并测量 CSF Aβ 亚型动力学和血液 Aβ 亚型动力学。 将招募参与者来完成脉冲标记研究。 目标 2 的结果将与目标 1 和正在进行的研究的结果合并到互补模型中，以提供大脑、脑脊液和血液隔室内部和之间的 Aβ 产生、运输和分解的测量。

方法：根据初步数据和已发表的研究，将检验血液 Aβ 亚型动力学在 AD 中被破坏的假设，并模拟 Aβ 的产生、运输和大脑与外周之间的清除。 这些研究的数据将有助于模拟 Aβ 在整个人体中的产生、运输和分解。

这些目标的结果将用于补充建模方法，并与先前研究的结果相结合，以提供人体 CNS 和外周体内 Aβ 动力学的综合模型。 这些数据和模型将能够证实和排除目前关于人类 Aβ 代谢的假设。 目标的目标是使用脉冲标记协议（目标 1）确定 CNS Aβ 亚型动力学，并使用脉冲标记协议（目标 2）确定外周血 Aβ 亚型动力学。

实验设计：完成了一个有 20 名参与者的脉冲标记协议以简化标记。 脉冲标记实验提供了额外的动力学结果来确定 Aβ 动力学模型。 在接下来的 60 名参与者中，大多数将被重新登记，他们已经完成了先前的静脉内稳态标记 Aβ SILK 研究。 所有参与者都将完成 PET/PIB 扫描以测量纤维状淀粉样蛋白沉积或 CSF Aβ42 浓度测量。

临床研究：在研究开始时将给予单脉冲剂量的亮氨酸，并收集血液和/或脑脊液 24-36 小时。

数据分析：我们将比较淀粉样蛋白阳性和淀粉样蛋白阴性对照组的脉冲标记血液 Aβ SILK 结果的 Aβ38、Aβ40、Aβ42，以及亚型与淀粉样变性测试（如 PET/PIB 扫描和/或 CSF Aβ42）的比率专注。