CNS e cinetica dell'amiloide-beta plasmatica nella malattia di Alzheimer

L'obiettivo generale è determinare i cambiamenti che si verificano nel metabolismo dell'amiloide-beta (Aβ) nella malattia di Alzheimer (AD) e modellare la produzione, il trasporto, il metabolismo e la clearance dell'Aβ nel sistema nervoso centrale umano (SNC) e nella periferia per migliorare la clinica disegni di prova e possibilmente anche sviluppare un esame del sangue AD.

La clearance dell'Aβ cerebrale avviene mediante digestione enzimatica (ad es. enzima di degradazione dell'insulina, neprilisina, ecc.), assorbimento e scomposizione cellulare, trasporto attraverso la barriera emato-encefalica e trasporto dal cervello al liquido cerebrospinale (CSF) e quindi al sangue. Tuttavia, la relazione tra CNS Aβ e sangue Aβ non è nota nell'uomo e solo parzialmente compresa in altri animali. L'obiettivo è determinare la cinetica dell'Aβ nel sistema nervoso centrale e nel sangue per testare l'ipotesi che la cinetica alterata dell'Aβ nel sistema nervoso centrale nell'AD sia associata alla cinetica alterata dell'etichettatura dell'Aβ nel sangue. La comprensione della cinetica dell'Aβ nel sangue e nel CSF contribuirà a una migliore comprensione della produzione, del trasporto e della scomposizione dell'Aβ all'interno e tra il cervello, il CSF e i compartimenti sanguigni. Queste misurazioni fondamentali della cinetica dell'Aβ nell'AD aiuteranno a determinare gli effetti del metabolismo periferico dell'Aβ sui cambiamenti fisiopatologici nell'AD. Queste informazioni forniranno informazioni chiave sul metabolismo dell'Aβ in tutto il corpo e saranno utili per comprendere le cause dell'AD. Inoltre, questi risultati possono portare a uno specifico biomarcatore del sangue per l'AD.

Obiettivo 1. Determinare l'isoforma di Aβ del sangue SILK (cinetica legata all'isotopo stabile) utilizzando campioni di sangue etichettati per infusione allo stato stazionario esistenti da partecipanti al controllo amiloide positivo e negativo amiloide. La cinetica dell'Aβ del sangue sarà confrontata con la cinetica dell'Aβ del CSF e combinata utilizzando modelli multicompartimentali e strutturali per determinare la direzione e l'entità del trasporto e della rottura.

Gli attuali metodi di etichettatura impiegano un'infusione continua innescata che etichetta l'Aβ quasi allo stato stazionario. Al fine di fornire ulteriori informazioni cinetiche sulla cinetica Aβ e distinguere potenzialmente meglio l'AD dai controlli, viene proposto un protocollo alternativo di etichettatura degli impulsi. Oltre a fornire informazioni più chiare sul trasporto e sulla clearance dell'Aβ, il metodo di etichettatura semplificato rende la cinetica dell'Aβ nel sangue fattibile come test clinico per studi terapeutici o come test diagnostico.

Obiettivo 2. Eseguire la marcatura del bolo di impulso nei controlli positivi e negativi dell'amiloide e misurare la cinetica dell'isoforma di Aβ nel liquido cerebrospinale e la cinetica dell'isoforma di Aβ nel sangue. I partecipanti saranno reclutati per completare uno studio sull'etichettatura del polso. I risultati dell'obiettivo 2 saranno incorporati in modelli complementari con i risultati dell'obiettivo 1 e gli studi in corso per fornire misure della produzione, del trasporto e della scomposizione di Aβ all'interno e tra il cervello, il liquido cerebrospinale e i compartimenti sanguigni.

Approccio: Sulla base di dati preliminari e studi pubblicati, verrà verificata l'ipotesi che la cinetica delle isoforme di Aβ nel sangue sia interrotta nell'AD e per modellare la produzione, il trasporto e la clearance di Aβ tra il cervello e la periferia. I dati di questi studi saranno utili per modellare la produzione, il trasporto e la scomposizione di Aβ in tutto il corpo umano.

I risultati di questi obiettivi saranno utilizzati in approcci di modellazione complementari e combinati con i risultati di studi precedenti per fornire un modello completo della cinetica Aβ in vivo sia nel sistema nervoso centrale che nella periferia umana. I dati ei modelli saranno in grado di confermare ed escludere le attuali ipotesi sul metabolismo umano dell'Aβ. Gli obiettivi degli obiettivi sono determinare la cinetica dell'isoforma Aβ del SNC con un protocollo di marcatura dell'impulso (Obiettivo 1) e determinare la cinetica dell'isoforma dell'Aβ nel sangue periferico con un protocollo di etichettatura dell'impulso (Obiettivo 2).

Disegno sperimentale: è stato completato un protocollo di etichettatura a impulsi con venti partecipanti per semplificare l'etichettatura. Gli esperimenti di etichettatura degli impulsi hanno fornito ulteriori risultati cinetici per determinare i modelli cinetici Aβ. Dei successivi sessanta partecipanti, la maggior parte verrà ri-arruolata e avrà completato precedenti studi di etichettatura Aβ SILK allo stato stazionario per via endovenosa. Tutti i partecipanti avranno completato una scansione PET / PIB per misurazioni della deposizione di amiloide fibrillare o misurazioni della concentrazione di Aβ42 nel liquido cerebrospinale.

Studio clinico: all'inizio dello studio verrà somministrata una singola dose di leucina e il sangue e/o il liquido cerebrospinale verranno raccolti per 24-36 ore.

Analisi dei dati: Confronteremo i risultati dell'etichettatura del polso Aβ SILK nel sangue del gruppo di controllo amiloide-positivo vs. amiloide-negativo per Aβ38, Aβ40, Aβ42 e i rapporti delle isoforme rispetto ai test di amiloidosi come la scansione PET/PIB e/o l'Aβ42 CSF concentrazione.