CNS e cinética beta-amilóide plasmática na doença de Alzheimer

O objetivo geral é determinar as mudanças que ocorrem no metabolismo do beta-amilóide (Aβ) na doença de Alzheimer (AD) e modelar a produção, transporte, metabolismo e depuração de Aβ no sistema nervoso central (SNC) humano e na periferia para melhorar a projetos de testes e também possivelmente desenvolver um exame de sangue AD.

A depuração de Aβ cerebral ocorre por digestão enzimática (p. Enzima Degradadora de Insulina, Neprilisina, etc.), absorção e degradação celular, transporte através da barreira hematoencefálica e transporte do cérebro para o líquido cefalorraquidiano (LCR) e depois para o sangue. No entanto, a relação entre Aβ do SNC e Aβ do sangue não é conhecida em humanos e apenas parcialmente compreendida em outros animais. O objetivo é determinar a cinética de Aβ no SNC e no sangue para testar a hipótese de que a cinética alterada de Aβ no SNC na DA está associada à cinética alterada de marcação de Aβ no sangue. A compreensão da cinética de sangue e CSF Aβ contribuirá para uma melhor compreensão da produção, transporte e degradação de Aβ dentro e entre o cérebro, CSF e compartimentos sanguíneos. Essas medições fundamentais da cinética de Aβ na DA ajudarão a determinar os efeitos do metabolismo periférico de Aβ nas alterações fisiopatológicas na DA. Esta informação fornecerá informações importantes sobre o metabolismo de Aβ de todo o corpo e será útil para entender as causas da DA. Além disso, esses resultados podem levar a um biomarcador sanguíneo específico para a DA.

Objetivo 1. Para determinar a isoforma Aβ sanguínea SILK (cinética ligada a isótopos estáveis) usando amostras de sangue marcadas com infusão de estado estacionário existentes de participantes de controle amilóide positivo e amilóide negativo. A cinética de Aβ no sangue será comparada com a cinética de Aβ no LCR e combinada utilizando modelos multicompartimentais e estruturais para determinar a direção e magnitude do transporte e degradação.

Os métodos de marcação atuais empregam uma infusão contínua iniciada que marca Aβ até quase o estado estacionário. A fim de fornecer informações cinéticas adicionais sobre a cinética de Aβ e potencialmente melhor distinguir AD de controles, um protocolo alternativo de rotulagem de pulso é proposto. Além de fornecer informações mais claras sobre transporte e depuração de Aβ, o método simplificado de rotulagem torna a cinética de Aβ no sangue viável como um teste clínico para ensaios de tratamento ou como um teste de diagnóstico.

Objetivo 2. Realizar marcação de bolus de pulso em controles amilóide positivo e amilóide negativo e medir a cinética da isoforma Aβ no LCR e a cinética da isoforma Aβ no sangue. Os participantes serão recrutados para concluir um estudo de rotulagem de pulso. Os resultados do Objetivo 2 serão incorporados em modelos complementares com os resultados do Objetivo 1 e estudos em andamento para fornecer medidas de produção, transporte e degradação de Aβ dentro e entre os compartimentos do cérebro, CSF e sangue.

Abordagem: Com base em dados preliminares e estudos publicados, será testada a hipótese de que a cinética da isoforma Aβ no sangue é interrompida na DA e modelar a produção, transporte e depuração de Aβ entre o cérebro e a periferia. Os dados desses estudos serão úteis para modelar a produção, transporte e degradação de Aβ em todo o corpo humano.

Os resultados desses objetivos serão utilizados em abordagens de modelagem complementares e combinados com os resultados de estudos anteriores para fornecer um modelo abrangente da cinética Aβ in vivo tanto no SNC humano quanto na periferia. Os dados e modelos poderão confirmar e excluir as hipóteses atuais do metabolismo humano de Aβ. Os objetivos dos objetivos são determinar a cinética da isoforma Aβ do SNC com um protocolo de rotulagem de pulso (objetivo 1) e determinar a cinética da isoforma Aβ do sangue periférico com um protocolo de rotulagem de pulso (objetivo 2).

Projeto Experimental: Um protocolo de rotulagem de pulso com vinte participantes foi concluído para simplificar a rotulagem. Experimentos de marcação de pulso forneceram resultados cinéticos adicionais para determinar modelos cinéticos de Aβ. Dos próximos sessenta participantes, a maioria será reinscrita que tenha concluído estudos anteriores de rotulagem Aβ SILK intravenosa em estado estacionário. Todos os participantes terão uma varredura PET/PIB concluída para medições de deposição de amilóide fibrilar ou medições de concentração de Aβ42 no LCR.

Estudo Clínico: Uma única dose de pulso de leucina será dada no início do estudo e sangue e/ou CSF serão coletados por 24-36 horas.

Análise de dados: Compararemos os resultados de Aβ SILK no sangue de marcação de pulso do grupo de controle amiloide positivo versus amiloide negativo para Aβ38, Aβ40, Aβ42 e proporções de isoformas versus testes de amiloidose, como PET/PIB e/ou CSF Aβ42 concentração.