CNS a plazmatická amyloid-Beta kinetika u Alzheimerovy choroby

Celkovým cílem je určit změny, ke kterým dochází v metabolismu amyloidu-beta (Aβ) u Alzheimerovy choroby (AD) a modelovat produkci, transport, metabolismus a clearance Aβ v lidském centrálním nervovém systému (CNS) a periferii za účelem zlepšení klinického stavu. zkušební návrhy a také případně vyvinout krevní test AD.

K odstranění mozkového Ap dochází enzymatickým trávením (např. Inzulin degradující enzym, Neprilysin atd.), buněčný příjem a rozpad, transport přes hematoencefalickou bariéru a transport z mozku do mozkomíšního moku (CSF) a poté do krve. Vztah mezi CNS Aβ a krevním Aβ však není u lidí znám a u jiných zvířat je znám pouze částečně. Cílem je určit kinetiku Ap v CNS a krvi, aby se ověřila hypotéza, že změněná kinetika Ap v CNS při AD je spojena se změněnou kinetikou značení Ap v krvi. Pochopení kinetiky Ap v krvi a CSF přispěje k lepšímu pochopení produkce, transportu a rozpadu Ap v mozku, CSF a krevních kompartmentech a mezi nimi. Tato základní měření kinetiky Ap u AD pomohou určit účinky periferního metabolismu Ap na patofyziologické změny u AD. Tyto informace poskytnou klíčové poznatky o metabolismu Ap v celém těle a budou užitečné pro pochopení příčin AD. Tyto výsledky mohou dále vést ke specifickému krevnímu biomarkeru pro AD.

Cíl 1. Stanovit krevní Ap izoformu SILK (stabilní izotopově vázaná kinetika) pomocí existujících krevních vzorků značených infuzí v ustáleném stavu od účastníků kontroly s pozitivním amyloidem a negativním amyloidem. Kinetika Aβ v krvi bude porovnána s kinetikou Aβ v CSF a kombinována s využitím vícekompartmentových a strukturálních modelů k určení směru a velikosti transportu a rozpadu.

Současné způsoby značení využívají primární kontinuální infuzi, která značí Ap do téměř ustáleného stavu. Aby bylo možné poskytnout další kinetické informace o kinetice Ap a potenciálně lépe odlišit AD od kontrol, je navržen alternativní protokol pulzního značení. Kromě poskytování jasnějších informací o transportu a clearance Ap umožňuje zjednodušená metoda značení kinetiku Ap v krvi jako klinický test pro léčebné testy nebo jako diagnostický test.

Cíl 2. Provést pulzní bolusové značení u amyloid pozitivních a amyloidních negativních kontrol a změřit kinetiku isoformy Aβ v CSF a kinetiku izoforem Aβ v krvi. Účastníci budou vybráni k dokončení studie značení pulzů. Výsledky z Cíle 2 budou začleněny do komplementárních modelů s výsledky z Cíle 1 a probíhajících studií s cílem poskytnout měření produkce, transportu a rozpadu Ap v mozku, CSF a krevních kompartmentech a mezi nimi.

Přístup: Na základě předběžných dat a publikovaných studií bude testována hypotéza, že kinetika izoforem Aβ v krvi je narušena u AD a modelování produkce, transportu a clearance Aβ mezi mozkem a periferií. Údaje z těchto studií budou užitečné pro modelování produkce, transportu a rozkladu Ap v lidském těle.

Výsledky těchto cílů budou využity v komplementárních modelovacích přístupech a kombinovány s výsledky předchozích studií k poskytnutí komplexního modelu in vivo kinetiky Ap v lidském CNS i na periferii. Data a modely budou schopny potvrdit a vyloučit současné hypotézy metabolismu lidského Ap. Cílem cílů je stanovení kinetiky izoformy Aβ v CNS pomocí protokolu pulzního značení (Cíl 1) a stanovení kinetiky izoformy Aβ v periferní krvi pomocí protokolu pulzního značení (Cíl 2).

Experimentální design: Pro zjednodušení značení byl dokončen protokol pulzního značení s dvaceti účastníky. Experimenty s pulzním značením poskytly další výsledky kinetiky pro stanovení kinetických modelů Ap. Z dalších šedesáti účastníků bude většina znovu zapsána, kteří dokončili předchozí studie intravenózního značení Ap SILK v ustáleném stavu. Všichni účastníci budou mít dokončený PET/PIB sken pro měření fibrilární depozice amyloidu nebo měření koncentrace Aβ42 v CSF.

Klinická studie: Jedna pulzní dávka leucinu bude podána na začátku studie a krev a/nebo CSF ​​budou odebírány po dobu 24-36 hodin.

Analýza dat: Porovnáme výsledky pulzního značení krve Aβ SILK amyloid pozitivní vs. amyloid negativní kontrolní skupiny pro Aβ38, Aβ40, Aβ42 a poměry izoforem vs. testy amyloidózy, jako je PET/PIB sken a/nebo CSF ​​Aβ42 koncentrace.