多発性骨髄腫におけるMLN9708（イキサゾミブ）とパノビノスタットおよびデキサメタゾンの併用

包含基準:

• 研究への参加および関連手順の実行前に取得した書面によるインフォームドコンセントを提供する能力
• 患者は、国際骨髄腫作業部会の基準に従って症候性多発性骨髄腫と診断され、国際統一反応基準に従って再発または難治性の疾患を有し、プロテアソーム阻害剤およびIMiD™による治療を受けていなければなりません。
• 以下のいずれかとして定義される測定可能な疾患を有している必要があります: 血清中 m スパイク ≥ 1g/dL、24 時間尿中 m-スパイク 少なくとも 200 mg/日、異常な血清遊離軽鎖比を伴う血清遊離軽鎖 ≥ 100 mg/L を伴う、骨髄形質細胞が少なくとも 30%
• ECOG PS ≤ 2
• 治療を担当する医師または主任研究者の見解では、経口吸収が著しく制限される胃腸疾患がないこと
• 重篤な管理されていない併存病状がないこと

• 患者は次の検査基準を満たしている必要があります。

  • -ANC ≥ 1.0 x 10^9/L、過去 21 日間にペグフィルグラスチムを使用せず、試験参加前 7 日以内に非ペグ化 G-CSF または GM-CSF を使用しなかった
  • ヘモグロビン ≥ 8 g/dl (濃厚赤血球の輸血または赤血球生成刺激剤の使用後である可能性があります)
  • 研究登録の7日前に血小板輸血なしで血小板≧70x 10^9/L
  • AST および ALT ≤ 2.5 x ULN
  • 血清ビリルビン ≤ 1.5 x ULN
  • 血清カリウム ≥ LLN および血清マグネシウム ≥ LLN (電解質レベルは、補充またはカリウム保持性利尿薬などの他の補助薬によって達成される可能性があります)
  • Cockroft-Gault 式によるクレアチニン クリアランス ≥ 30 mL/min
  • 臨床的に甲状腺機能正常。 注: 患者は、潜在的な甲状腺機能低下症を治療するために甲状腺ホルモンのサプリメントを受けることが許可されています。
• ベースラインの MUGA または ECHO は LVEF ≥ 45% を示す必要があります
• 妊娠の可能性のある女性（WOCBP）は、治験治療開始前7日以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません

• 男性患者は、外科的に避妊されている場合でも（つまり、精管切除術後の状態）、次のいずれかを行う必要があります。

  • 研究治療期間全体および研究治療の最後の投与後4ヶ月まで効果的な避妊法を実践することに同意する、または
  • 該当する場合は、治療固有の妊娠予防プログラムのガイドラインにも従う必要があります。または
  • 被験者の好みの通常のライフスタイルと一致する場合、真の禁欲を実践することに同意します。 （定期的な禁欲[例、カレンダー、排卵、対症療法、排卵後の方法]および離脱は、許容される避妊方法ではありません。

• 女性患者は以下のいずれかを満たさなければなりません。

  • スクリーニング来院前に少なくとも 1 年間閉経後である、または
  • 外科的に無菌であるか、または
  • 妊娠の可能性がある場合は、インフォームドコンセントへの署名時から治験治療の最終投与後90日まで、2つの効果的な避妊方法を同時に実施することに同意する。
  • 経口避妊薬は通常、CYP3A4 によって代謝されます。 パノビノスタットが CYP3A4 を誘導する可能性は不明であるため、避妊方法として経口避妊薬を使用しており、性的に活動的な患者は、別の効果的な避妊方法を使用する必要があり、また、治療に特有の妊娠予防のガイドラインも遵守する必要があります。該当する場合はプログラム、または
  • 被験者の好みの通常のライフスタイルと一致する場合、真の禁欲を実践することに同意します。 （定期的な禁欲[例、カレンダー、排卵、対症療法、排卵後の方法]および離脱は、許容される避妊方法ではありません。）
• レナリドマイド、ポマリドマイド、サリドマイド、プロテアソーム阻害剤、または低用量シクロホスファミド（1日最大50mg）による最後の治療から少なくとも7日が経過していなければならない、ダラツムマブ、エロツズマブ、治験治療による最後の治療から少なくとも21日が経過していなければならない最も従来の化学療法には、1用量あたり50mgを超えるシクロホスファミド、ベンダムスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、エトポシドが含まれます。メルファランによる最後の治療から少なくとも 35 日が経過していること。

除外基準:

• MLN9708（イキサゾミブ）、HDAC、DAC、HSP90阻害剤またはバルプロ酸による抗がん治療歴がある
• MLN9708（イキサゾミブ）に割り当てられているかどうかに関係なく、治療群の1つにMLN9708（イキサゾミブ）を含むランダム化対照研究への以前の参加
• -研究期間中、または最初のパノビノスタット治療前の5日以内に何らかの病状のためにバルプロ酸が必要となる患者
• 授乳中の女性患者、またはスクリーニング期間中に血清妊娠検査が陽性となった女性患者。

• 以下のいずれかを含む心機能障害または臨床的に重大な心疾患：

  • 持続性心室頻脈性不整脈の病歴または存在。 （心房性不整脈の既往歴のある患者様が対象となります）
  • 心室細動またはトルサード・ド・ポワントの病歴
  • 徐脈はHR<50bpmとして定義されます。 ペースメーカーを装着している患者は、心拍数が 50 bpm 以上であれば対象となります。
  • QTcF > 470 ミリ秒 (QTcF=QT/3√RR) で ECG をスクリーニングします。 カリウムまたはマグネシウムの血中濃度が正常限界値を下回っている場合は、これらの電解質を補正した後に ECG を繰り返すことを検討してください。
  • 右脚ブロック＋左前半ブロック（二筋ブロック）
  • -治験薬開始前6か月以内の心筋梗塞または不安定狭心症の患者
  • その他の臨床的に重大な心臓病（例：CHF NY Heart Association class IIIまたはIV、コントロールされていない高血圧、不安定な高血圧の病歴、または降圧計画の遵守不良の病歴）
• パノビノスタットおよびMLN9708の嚥下吸収を著しく変化させる可能性のある消化器機能障害または消化器疾患
• CTCAE (バージョン 4.03) グレード 2 を超える下痢の患者
• 患者はスクリーニング期間中の臨床検査でグレード3以上の末梢神経障害、または痛みを伴うグレード2以上を患っている。
• 中枢神経系への悪性形質細胞の転移がわかっている患者（疑いがない場合は非特異的検査が必要）
• 許容できない安全上のリスクを引き起こしたり、プロトコルの遵守を損なう可能性のある、検査値の異常を含む、その他の重篤なおよび/または制御されていない病状（制御されていない糖尿病、活動性または制御されていない感染症など）の同時併発
• -治験薬の開始前に治療を中止または別の薬剤に切り替えることができない場合、QT間隔の延長またはトルサード・ド・ポワントの誘発の相対リスクがある薬剤を使用している患者。 QT延長の危険性のない代替薬が安全に使用できると主治医の意見で判断され、治療がその薬に変更される場合、患者は登録することができます。
• 以前の抗骨髄腫療法による骨髄抑制の最低点をまだ超えていない患者。 疑わしい場合は、差分付きのシリアル CBC を入手する必要があります。
• 関連するすべての有害事象が CTCAE バージョン 4.03 グレード ≤ 1 で制御されている場合、コルチコステロイドのプレドニゾンおよびデキサメタゾンは治療開始前日まで継続できます。
• -治験治療開始前2週間以内に骨盤の半分以上または脊椎の半分以上への放射線療法を受けた患者。またはそのような治療法の副作用からまだ回復していない人。
• -治験薬の開始前4週間以内に大手術を受けた患者、またはそのような治療の副作用から回復していない患者
• -治験登録前14日以内に、強力なCYP1A2阻害剤（フルボキサミン、エノキサシン、シプロフロキサシン）、強力なCYP3A阻害剤（クラリスロマイシン、テリスロマイシン、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、ポサコナゾール）または強力なCYP3A誘導剤（リファンピン、リファペンチン）による全身治療、リファブチン、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール）、またはイチョウ葉またはセントジョーンズワートの使用。
• 進行中または活動性の全身感染、既知のヒト免疫不全ウイルス (HIV) 陽性、既知の活動性 B 型肝炎ウイルス肝炎、または既知の活動性 C 型肝炎ウイルス肝炎。
• 研究参加から2年以内に全身治療または手術が必要と予想される場合、別の悪性腫瘍の同時診断。
• -治験薬、その類似体、または薬剤のさまざまな製剤に含まれる賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギー。
• -医療計画を遵守しなかった重大な履歴がある患者、または研究スタッフから与えられた指示に従うことを望まない、または従うことができない患者。
• -患者が完全に回復したと考えられ、継続される抗生物質がベータラクタム系抗生物質であるか、または研究で特別に許可されている場合を除く、研究登録前14日以内に全身性抗生物質療法を必要とする感染症またはその他の重篤な感染症。
• -この試験の開始から21日以内およびこの試験の期間全体にわたる、この試験に含まれていない他の治験薬を用いた試験を含む他の臨床試験への参加。