MLN9708 (ixazomib) en combinación con panobinostat y dexametasona en mieloma múltiple

Criterios de inclusión:

• Capacidad para proporcionar el consentimiento informado por escrito obtenido antes de la participación en el estudio y cualquier procedimiento relacionado que se esté realizando
• Los pacientes deben tener un diagnóstico de mieloma múltiple sintomático según los criterios del grupo de trabajo internacional sobre mieloma y tener enfermedad recidivante o refractaria según los criterios internacionales de respuesta uniforme y deben haber recibido previamente terapia con un inhibidor del proteasoma y un IMiD™
• Debe tener una enfermedad medible definida como cualquiera de las siguientes: pico m en suero ≥ 1 g/dl, pico m en orina de 24 h de al menos 200 mg/d, cadenas ligeras libres séricas involucradas ≥ 100 mg/l con relación anormal de cadenas ligeras libres séricas, células plasmáticas de médula ósea de al menos 30%
• PS ECOG ≤ 2
• Ninguna afección gastrointestinal que, a juicio del médico tratante o del investigador principal, limite significativamente la absorción oral.
• Ninguna afección médica coexistente grave no controlada

• Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios de laboratorio:

  • RAN ≥ 1,0 x 10^9/L sin uso de pegfilgrastim en los 21 días anteriores y sin G-CSF o GM-CSF no pegilado en los 7 días anteriores al ingreso al estudio
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dl (puede ser después de una transfusión de glóbulos rojos concentrados o del uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis)
  • Plaquetas ≥ 70x 10^9/L sin transfusión de plaquetas 7 días antes del ingreso al estudio
  • AST y ALT ≤ 2,5 x LSN
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN
  • Potasio sérico ≥ LLN y magnesio sérico ≥ LLN (los niveles de electrolitos se pueden lograr con la reposición u otros medicamentos de apoyo, como los diuréticos ahorradores de potasio)
  • Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min según fórmula de Cockroft-Gault
  • Clínicamente eutiroideo. Nota: Los pacientes pueden recibir suplementos de hormona tiroidea para tratar el hipotiroidismo subyacente.
• MUGA o ECHO basales deben demostrar FEVI ≥ 45%
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

• Los pacientes masculinos, incluso si han sido esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben:

  • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio, O
  • También debe cumplir con las pautas de cualquier programa de prevención de embarazo específico para el tratamiento, si corresponde, O
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

• Las pacientes mujeres deben cumplir con uno de los siguientes:

  • Ser posmenopáusica durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
  • Ser estéril quirúrgicamente, O
  • Si está en edad fértil, acepte practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos, al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
  • Los anticonceptivos orales generalmente son metabolizados por CYP3A4. Dado que se desconoce el potencial de inducción de panobinostat para inducir CYP3A4, las pacientes que usan anticonceptivos orales como método anticonceptivo y son sexualmente activas deben usar otro método anticonceptivo eficaz, Y también deben cumplir con las pautas de cualquier tratamiento específico para la prevención del embarazo. programa, si corresponde, O
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).
• Deben haber pasado al menos 7 días desde el último tratamiento con lenalidomida, pomalidomida, talidomida, inhibidores del proteasoma o ciclofosfamida en dosis bajas (hasta 50 mg al día), deben haber pasado al menos 21 días desde el último tratamiento con daratumumab, elotuzumab, terapia en investigación y la quimioterapia más convencional que incluye ciclofosfamida por encima de 50 mg por dosis, bendamustina, doxorrubicina, cisplatino y etopósido; y al menos 35 días desde el último tratamiento con melfalán.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo contra el cáncer con MLN9708 (ixazomib), inhibidores de HDAC, DAC, HSP90 o ácido valproico
• Participación previa en un estudio controlado aleatorizado que incluyó MLN9708 (ixazomib) en uno de los brazos de tratamiento independientemente de si se asignó a MLN9708 (ixazomib) o no
• Pacientes que necesitarán ácido valproico por alguna afección médica durante el estudio o en los 5 días anteriores al primer tratamiento con panobinostat
• Pacientes mujeres que están amamantando o tienen una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección.

• Deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluida cualquiera de las siguientes:

  • Antecedentes o presencia de taquiarritmia ventricular sostenida. (Los pacientes con antecedentes de arritmia auricular son elegibles)
  • Cualquier historial de fibrilación ventricular o torsade de pointes
  • Bradicardia definida como FC < 50 lpm. Los pacientes con marcapasos son elegibles si FC ≥ 50 lpm.
  • ECG de cribado con un QTcF > 470 mseg (QTcF=QT/3√RR). Si los niveles de potasio o magnesio en la sangre están por debajo de los límites normales, considere repetir el ECG después de la corrección de estos electrolitos.
  • Bloqueo de rama derecha + hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular)
  • Pacientes con infarto de miocardio o angina inestable ≤ 6 meses antes de comenzar el fármaco del estudio
  • Otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa (por ejemplo, CHF NY Heart Association clase III o IV, hipertensión no controlada, antecedentes de hipertensión lábil o antecedentes de cumplimiento deficiente con un régimen antihipertensivo)
• Deterioro de la función GI o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción por deglución de panobinostat y MLN9708
• Pacientes con diarrea > CTCAE (versión 4.03) grado 2
• El paciente tiene neuropatía periférica de grado ≥ 3 o grado ≥ 2 con dolor en el examen clínico durante el período de selección.
• Pacientes con metástasis conocida de células plasmáticas malignas en el sistema nervioso central (si no se sospecha, se requieren pruebas inespecíficas)
• Otras condiciones médicas graves y/o no controladas concurrentes (p. ej., diabetes no controlada o infección activa o no controlada), incluidos valores de laboratorio anormales, que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo
• Pacientes que usan medicamentos que tienen un riesgo relativo de prolongar el intervalo QT o inducir torsade de pointes si el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio. Si, según la opinión del médico tratante, se puede usar con seguridad un medicamento alternativo que no corre el riesgo de prolongar el intervalo QT y se cambia el tratamiento a ese medicamento, se puede inscribir al paciente.
• Pacientes que aún no han superado el punto más bajo de la supresión de la médula ósea de la terapia anterior contra el mieloma. En caso de duda, se deben obtener hemogramas completos en serie con diferencial.
• Los corticosteroides prednisona y dexametasona pueden continuarse hasta el día anterior al inicio del tratamiento si todos los eventos adversos relacionados están controlados en CTCAE versión 4.03 grado ≤ 1.
• Pacientes que hayan recibido radioterapia en más de la mitad de la pelvis o más de la mitad de la columna en ≤ 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio; o que aún no se han recuperado de los efectos secundarios de dichas terapias.
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor ≤ 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
• Tratamiento sistémico, dentro de los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio, con inhibidores potentes de CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacina, ciprofloxacina), inhibidores potentes de CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodona, posaconazol) o inductores potentes de CYP3A (rifampicina, rifapentina , rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital), o uso de Ginkgo biloba o hierba de San Juan.
• Infección sistémica en curso o activa, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo conocido, hepatitis por el virus de la hepatitis B activa conocida o hepatitis por el virus de la hepatitis C activa conocida.
• Diagnóstico concurrente de otra neoplasia maligna si se espera que se requiera tratamiento sistémico o cirugía dentro de los 2 años posteriores al ingreso al estudio.
• Alergia conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio, sus análogos o excipientes en las diversas formulaciones de cualquier agente.
• Pacientes con antecedentes significativos de incumplimiento de los regímenes médicos o que no quieran o no puedan cumplir con las instrucciones que les haya dado el personal del estudio.
• Infección que requiera terapia con antibióticos sistémicos u otra infección grave dentro de los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio, a menos que se sienta que el paciente se ha recuperado por completo y cualquier antibiótico que se continúe sea betalactámico o esté específicamente permitido en el estudio.
• Participación en otros ensayos clínicos, incluidos aquellos con otros agentes en investigación no incluidos en este ensayo, dentro de los 21 días del inicio de este ensayo y durante la duración de este ensayo.