MLN9708 (Ixazomib) i kombination med panobinostat og dexamethason ved myelomatose

Inklusionskriterier:

• Evne til at give skriftligt informeret samtykke opnået før deltagelse i undersøgelsen og eventuelle relaterede procedurer, der udføres
• Patienter skal have en diagnose af symptomatisk myelomatose i henhold til internationale myelomarbejdsgruppekriterier og have recidiverende eller refraktær sygdom i henhold til internationale ensartede responskriterier og skal tidligere have modtaget behandling med en proteasomhæmmer og en IMiD™
• Skal have målbar sygdom defineret som en af ​​følgende: Serum-m-spike ≥ 1g/dL, 24 timers urin-m-spike på mindst 200mg/d, involveret serumfrie lette kæder ≥ 100mg/L med unormalt serumfri let-kæde-forhold, knoglemarvsplasmaceller på mindst 30 %
• ECOG PS ≤ 2
• Ingen mave-tarmtilstand, som efter den behandlende læges eller hovedforskerens mening begrænser oral absorption væsentligt
• Ingen alvorlig ukontrolleret sameksisterende medicinsk tilstand

• Patienter skal opfylde følgende laboratoriekriterier:

  • ANC ≥ 1,0 x 10^9/L uden brug af pegfilgrastim i de foregående 21 dage og uden ikke-pegyleret G-CSF eller GM-CSF inden for 7 dage før studiestart
  • Hæmoglobin ≥ 8 g/dl (kan være efter transfusion af pakkede røde blodlegemer eller brug af erytropoiesestimulerende midler)
  • Blodplader ≥ 70x 10^9/L uden blodpladetransfusion 7 dage før studiestart
  • AST og ALT ≤ 2,5 x ULN
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Serumkalium ≥ LLN og serummagnesium ≥ LLN (elektrolytniveauer kan opnås med genopfyldning eller anden understøttende medicin som kaliumbesparende diuretika)
  • Kreatininclearance ≥ 30 ml/min i henhold til Cockroft-Gaults formel
  • Klinisk euthyroid. Bemærk: Patienter har tilladelse til at modtage thyreoideahormontilskud til behandling af underliggende hypothyroidisme.
• Baseline MUGA eller ECHO skal vise LVEF ≥ 45 %
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før start af undersøgelsesbehandling

• Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status efter vasektomi), skal enten:

  • Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, ELLER
  • Skal også overholde retningslinjerne for ethvert behandlingsspecifikt graviditetsforebyggelsesprogram, hvis det er relevant, ELLER
  • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

• Kvindelige patienter skal opfylde et af følgende:

  • Vær postmenopausal i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
  • Vær kirurgisk steril, ELLER
  • Hvis du er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 2 effektive præventionsmetoder på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Orale præventionsmidler metaboliseres generelt af CYP3A4. Da panobinostats induktionspotentiale til at inducere CYP3A4 er ukendt, bør patienter, der bruger orale præventionsmidler som præventionsmetode og er seksuelt aktive, bruge en anden effektiv præventionsmetode OG skal også overholde retningslinjerne for enhver behandlingsspecifik graviditetsforebyggelse program, hvis det er relevant, ELLER
  • Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.)
• Der skal være gået mindst 7 dage siden sidste behandling med lenalidomid, pomalidomid, thalidomid, proteasomhæmmere eller lavdosis cyclophosphamid (op til 50 mg dagligt), mindst 21 dage skal være gået siden sidste behandling med daratumumab, elotuzumab, forsøgsbehandling og mest konventionel kemoterapi, herunder cyclophosphamid over 50 mg pr. dosis, bendamustin, doxorubicin, cisplatin og etoposid; og mindst 35 dage siden sidste behandling med melphalan.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere anti-kræftbehandling med MLN9708 (ixazomib), HDAC, DAC, HSP90 hæmmere eller valproinsyre
• Tidligere deltagelse i en randomiseret kontrolleret undersøgelse, der inkluderede MLN9708 (ixazomib) i en af ​​behandlingsarmene, uafhængigt af om tildelt MLN9708 (ixazomib) eller ej
• Patienter, der vil have brug for valproinsyre for enhver medicinsk tilstand under undersøgelsen eller inden for 5 dage før første panobinostat-behandling
• Kvindelige patienter, der ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i screeningsperioden.

• Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikante hjertesygdomme, herunder en af ​​følgende:

  • Anamnese eller tilstedeværelse af vedvarende ventrikulær takyarytmi. (Patienter med en historie med atriel arytmi er berettiget)
  • Enhver historie med ventrikulær fibrillation eller torsade de pointes
  • Bradykardi defineret som HR<50 bpm. Patienter med pacemakere er kvalificerede, hvis HR ≥ 50 bpm.
  • Screening af EKG med en QTcF > 470 msek (QTcF=QT/3√RR). Hvis kalium- eller magnesiumniveauerne i blodet er under normale grænser, skal du overveje at gentage EKG efter korrektion af disse elektrolytter
  • Højre grenblok + venstre forreste hemiblok (bifascikulær blok)
  • Patienter med myokardieinfarkt eller ustabil angina ≤ 6 måneder før start af studielægemidlet
  • Anden klinisk signifikant hjertesygdom (f.eks. CHF NY Heart Association klasse III eller IV, ukontrolleret hypertension, anamnese med labil hypertension eller historie med dårlig overholdelse af et antihypertensivt regime)
• Svækkelse af GI-funktion eller GI-sygdom, der kan ændre synkeabsorptionen af ​​panobinostat og MLN9708 væsentligt
• Patienter med diarré > CTCAE (version 4.03) grad 2
• Patienten har ≥ grad 3 perifer neuropati eller ≥ grad 2 med smerter ved klinisk undersøgelse i screeningsperioden.
• Patienter med kendt metastasering af maligne plasmaceller til centralnervesystemet (hvis der ikke er mistanke om, at uspecifik testning er påkrævet)
• Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande (f.eks. ukontrolleret diabetes eller aktiv eller ukontrolleret infektion), inklusive unormale laboratorieværdier, der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen
• Patienter, der bruger medicin, der har en relativ risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere torsade de pointes, hvis behandlingen ikke kan afbrydes eller skiftes til en anden medicin, før studiemedicinen påbegyndes. Hvis en alternativ medicin, der ikke risikerer QT-forlængelse, sikkert kan anvendes efter den behandlende læges vurdering, og behandlingen ændres til den medicin, kan patienten indskrives.
• Patienter, der endnu ikke har passeret nadiret for knoglemarvssuppression fra tidligere anti-myelombehandling. Hvis du er i tvivl, skal der anskaffes serielle CBC'er med differential.
• Kortikosteroiderne prednison og dexamethason kan fortsættes indtil dagen før behandlingsstart, hvis alle relaterede bivirkninger er kontrolleret ved CTCAE version 4.03 grad ≤ 1.
• Patienter, der har modtaget strålebehandling til mere end halvdelen af ​​bækkenet eller mere end halvdelen af ​​rygsøjlen inden for ≤ 2 uger før start af undersøgelsesbehandling; eller som endnu ikke er kommet sig over bivirkninger af sådanne terapier.
• Patienter, der har gennemgået større operationer ≤ 4 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling
• Systemisk behandling, inden for 14 dage før undersøgelsesindskrivning, med stærke hæmmere af CYP1A2 (fluvoxamin, enoxacin, ciprofloxacin), stærke hæmmere af CYP3A (clarithromycin, telithromycin, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefconazole-pin) stærk, nefconazodon, rifa-penazolepin, posduca-cyripin (inhibitor) rifabutin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital) eller brug af ginkgo biloba eller perikon.
• Igangværende eller aktiv systemisk infektion, kendt human immundefekt virus (HIV) positiv, kendt aktiv hepatitis B virus hepatitis eller kendt aktiv hepatitis C virus hepatitis.
• Samtidig diagnosticering af en anden malignitet, hvis enten systemisk behandling eller operation forventes at være påkrævet inden for 2 år fra studiestart.
• Kendt allergi over for enhver af undersøgelsesmedicinerne, deres analoger eller hjælpestoffer i de forskellige formuleringer af ethvert middel.
• Patienter med en væsentlig historie med manglende overholdelse af medicinske regimer eller uvillige eller ude af stand til at overholde instruktionerne givet til ham/hende af undersøgelsespersonalet.
• Infektion, der kræver systemisk antibiotikabehandling eller anden alvorlig infektion inden for 14 dage før studieindskrivning, medmindre patienten menes at være helt restitueret, og enhver antibiotika, der fortsættes, enten er beta-lactam-antibiotika eller er specifikt tilladt i undersøgelsen.
• Deltagelse i andre kliniske forsøg, inklusive dem med andre forsøgsmidler, der ikke er inkluderet i dette forsøg, inden for 21 dage efter starten af ​​dette forsøg og i hele forsøgets varighed.