MLN9708 (Ixazomib) in combinatie met Panobinostat en Dexamethason bij multipel myeloom

Inclusiecriteria:

• Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven die is verkregen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en eventuele gerelateerde procedures die worden uitgevoerd
• Patiënten moeten een diagnose hebben van symptomatisch multipel myeloom volgens de criteria van de internationale myeloomwerkgroep en een recidiverende of refractaire ziekte hebben volgens internationale uniforme responscriteria en moeten eerder zijn behandeld met een proteasoomremmer en een IMiD™
• Moet een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als een van de volgende: serum m-spike ≥ 1 g/dl, 24 uur urine m-spike van ten minste 200 mg/d, betrokken serumvrije lichte ketens ≥ 100 mg/l met abnormale serumvrije lichte ketenverhouding, beenmergplasmacellen van ten minste 30%
• ECOG PS ≤ 2
• Geen gastro-intestinale aandoening die naar het oordeel van de behandelend arts of de hoofdonderzoeker de orale absorptie significant beperkt
• Geen ernstige ongecontroleerde naast elkaar bestaande medische aandoening

• Patiënten moeten aan de volgende laboratoriumcriteria voldoen:

  • ANC ≥ 1,0 x 10^9/l zonder gebruik van pegfilgrastim in de voorgaande 21 dagen en zonder niet-gepegyleerde G-CSF of GM-CSF binnen 7 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
  • Hemoglobine ≥ 8 g/dl (kan zijn na transfusie van verpakte rode bloedcellen of gebruik van erytropoëse-stimulerende middelen)
  • Bloedplaatjes ≥ 70x 10^9/L zonder bloedplaatjestransfusie 7 dagen voor aanvang van het onderzoek
  • ASAT en ALAT ≤ 2,5 x ULN
  • Serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN
  • Serumkalium ≥ LLN en serummagnesium ≥ LLN (elektrolytniveaus kunnen worden bereikt met repletie of andere ondersteunende medicatie zoals kaliumsparende diuretica)
  • Creatinineklaring ≥ 30 ml/min volgens Cockroft-Gault-formule
  • Klinisch euthyroïde. Opmerking: Patiënten mogen schildklierhormoonsupplementen krijgen om onderliggende hypothyreoïdie te behandelen.
• Baseline MUGA of ECHO moet LVEF ≥ 45% aantonen
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben

• Mannelijke patiënten, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), moeten ofwel:

  • Akkoord gaan met het toepassen van effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele studiebehandelingsperiode en tot 4 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling, OF
  • Moet zich ook houden aan de richtlijnen van elk behandelingsspecifiek zwangerschapspreventieprogramma, indien van toepassing, OF
  • Spreek af om echte onthouding te beoefenen wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

• Vrouwelijke patiënten moeten aan een van de volgende voorwaarden voldoen:

  • Postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, OF
  • Wees chirurgisch steriel, OF
  • Als u zwanger kunt worden, stem dan toe om 2 effectieve anticonceptiemethoden tegelijkertijd toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 90 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling
  • Orale anticonceptiva worden over het algemeen gemetaboliseerd door CYP3A4. Aangezien het inductiepotentieel van panobinostat om CYP3A4 te induceren niet bekend is, moeten patiënten die orale anticonceptiva gebruiken als anticonceptiemethode en seksueel actief zijn, een andere effectieve anticonceptiemethode gebruiken EN zich ook houden aan de richtlijnen van eventuele behandelingsspecifieke zwangerschapspreventie programma, indien van toepassing, OF
  • Spreek af om echte onthouding te beoefenen wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)
• Er moeten ten minste 7 dagen zijn verstreken sinds de laatste behandeling met lenalidomide, pomalidomide, thalidomide, proteasoomremmers of een lage dosis cyclofosfamide (tot 50 mg per dag), er moeten ten minste 21 dagen zijn verstreken sinds de laatste behandeling met daratumumab, elotuzumab, onderzoekstherapie en de meeste conventionele chemotherapie waaronder cyclofosfamide boven 50 mg per dosis, bendamustine, doxorubicine, cisplatine en etoposide; en ten minste 35 dagen sinds de laatste behandeling met melfalan.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling tegen kanker met MLN9708 (ixazomib), HDAC, DAC, HSP90-remmers of valproïnezuur
• Eerdere deelname aan een gerandomiseerde gecontroleerde studie waarin MLN9708 (ixazomib) werd opgenomen in een van de behandelingsarmen, ongeacht of deze was toegewezen aan MLN9708 (ixazomib) of niet
• Patiënten die valproïnezuur nodig hebben voor een medische aandoening tijdens het onderzoek of binnen 5 dagen voorafgaand aan de eerste behandeling met panobinostat
• Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven of een positieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode.

• Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartaandoeningen, waaronder een van de volgende:

  • Geschiedenis of aanwezigheid van aanhoudende ventriculaire tachyaritmie. (Patiënten met een voorgeschiedenis van atriale aritmie komen in aanmerking)
  • Elke voorgeschiedenis van ventriculaire fibrillatie of torsade de pointes
  • Bradycardie gedefinieerd als HR < 50 spm. Patiënten met pacemakers komen in aanmerking als HR ≥ 50 bpm.
  • Screening-ECG met een QTcF > 470 msec (QTcF=QT/3√RR). Als de kalium- of magnesiumspiegels in het bloed onder de normale limieten liggen, overweeg dan een ECG te herhalen na correctie van deze elektrolyten
  • Rechter bundeltakblok + linker anterieure hemiblok (bifasciculair blok)
  • Patiënten met een myocardinfarct of onstabiele angina pectoris ≤ 6 maanden voor aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Andere klinisch significante hartaandoeningen (bijv. CHF NY Heart Association klasse III of IV, ongecontroleerde hypertensie, voorgeschiedenis van labiele hypertensie of voorgeschiedenis van slechte naleving van een antihypertensivum)
• Verslechtering van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de slikabsorptie van panobinostat en MLN9708 aanzienlijk kan veranderen
• Patiënten met diarree > CTCAE (versie 4.03) graad 2
• Patiënt heeft ≥ Graad 3 perifere neuropathie, of ≥ Graad 2 met pijn bij klinisch onderzoek tijdens de screeningperiode.
• Patiënten met bekende uitzaaiing van kwaadaardige plasmacellen naar het centrale zenuwstelsel (indien niet vermoed, is niet-specifiek onderzoek vereist)
• Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen (bijv. ongecontroleerde diabetes of actieve of ongecontroleerde infectie), waaronder abnormale laboratoriumwaarden, die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen
• Patiënten die medicijnen gebruiken die een relatief risico hebben op verlenging van het QT-interval of het induceren van torsade de pointes als de behandeling niet kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een ander medicijn voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen. Als een alternatieve medicatie die geen risico op QT-verlenging met zich meebrengt naar het oordeel van de behandelend arts veilig kan worden gebruikt en de behandeling wordt gewijzigd in die medicatie, kan de patiënt worden ingeschreven.
• Patiënten die het dieptepunt van beenmergsuppressie van eerdere antimyeloomtherapie nog niet zijn gepasseerd. Bij twijfel moeten seriële CBC's met differentieel worden aangeschaft.
• De corticosteroïden prednison en dexamethason kunnen worden voortgezet tot de dag voordat de behandeling begint, als alle gerelateerde bijwerkingen onder controle zijn op CTCAE versie 4.03 graad ≤ 1.
• Patiënten die radiotherapie hebben gekregen van meer dan de helft van het bekken of meer dan de helft van de wervelkolom binnen ≤ 2 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling; of die nog niet zijn hersteld van bijwerkingen van dergelijke therapieën.
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan ≤ 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie
• Systemische behandeling, binnen 14 dagen vóór deelname aan de studie, met sterke remmers van CYP1A2 (fluvoxamine, enoxacine, ciprofloxacine), sterke remmers van CYP3A (claritromycine, telitromycine, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodon, posaconazol) of sterke CYP3A-inductoren (rifampicine, rifapentine rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital), of het gebruik van Ginkgo biloba of sint-janskruid.
• Aanhoudende of actieve systemische infectie, bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positief, bekende actieve hepatitis B-virushepatitis of bekende actieve hepatitis C-virushepatitis.
• Gelijktijdige diagnose van een andere maligniteit als verwacht wordt dat systemische behandeling of chirurgie binnen 2 jaar na aanvang van het onderzoek nodig is.
• Bekende allergie voor een van de onderzoeksmedicijnen, hun analogen of hulpstoffen in de verschillende formuleringen van een middel.
• Patiënten met een significante geschiedenis van niet-naleving van medische regimes of die niet bereid of niet in staat zijn om te voldoen aan de instructies die hem/haar door het onderzoekspersoneel zijn gegeven.
• Infectie die systemische antibiotische therapie vereist of een andere ernstige infectie binnen 14 dagen vóór deelname aan de studie, tenzij de patiënt denkt volledig hersteld te zijn en alle antibiotica die worden voortgezet, ofwel bètalactam-antibiotica zijn of specifiek zijn toegestaan ​​in de studie.
• Deelname aan andere klinische onderzoeken, inclusief die met andere onderzoeksagentia die niet in dit onderzoek zijn opgenomen, binnen 21 dagen na de start van dit onderzoek en gedurende de duur van dit onderzoek.