MLN9708 (ixazomib) en association avec le panobinostat et la dexaméthasone dans le myélome multiple

Critère d'intégration:

• Capacité à fournir un consentement éclairé écrit obtenu avant la participation à l'étude et à toute procédure connexe en cours d'exécution
• Les patients doivent porter un diagnostic de myélome multiple symptomatique selon les critères du groupe de travail international sur le myélome et avoir une maladie récidivante ou réfractaire selon les critères internationaux de réponse uniforme et doivent avoir déjà reçu un traitement avec un inhibiteur du protéasome et un IMiD™
• Doit avoir une maladie mesurable définie comme l'une des suivantes : pic m sérique ≥ 1 g/dL, pic m urinaire sur 24 h d'au moins 200 mg/j, chaînes légères libres sériques impliquées ≥ 100 mg/L avec un rapport de chaînes légères libres sériques anormal, plasmocytes de la moelle osseuse d'au moins 30 %
• ECOG PS ≤ 2
• Aucune affection gastro-intestinale qui, de l'avis du médecin traitant ou de l'investigateur principal, limite de manière significative l'absorption orale
• Aucune condition médicale coexistante grave non contrôlée

• Les patients doivent répondre aux critères de laboratoire suivants :

  • ANC ≥ 1,0 x 10 ^ 9 / L sans utilisation de pegfilgrastim au cours des 21 jours précédents et sans G-CSF ou GM-CSF non pégylé dans les 7 jours précédant l'entrée à l'étude
  • Hémoglobine ≥ 8 g/dl (peut être après transfusion de concentré de globules rouges ou utilisation d'agents stimulant l'érythropoïèse)
  • Plaquettes ≥ 70x 10 ^ 9 / L sans transfusion de plaquettes 7 jours avant l'entrée à l'étude
  • AST et ALT ≤ 2,5 x LSN
  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN
  • Potassium sérique ≥ LLN et magnésium sérique ≥ LLN (les taux d'électrolytes peuvent être atteints avec la réplétion ou d'autres médicaments de soutien comme les diurétiques épargneurs de potassium)
  • Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min selon la formule de Cockroft-Gault
  • Cliniquement euthyroïdien. Remarque : Les patients sont autorisés à recevoir des suppléments d'hormones thyroïdiennes pour traiter l'hypothyroïdie sous-jacente.
• Le MUGA ou l'ECHO de base doit démontrer une FEVG ≥ 45 %
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude

• Les patients de sexe masculin, même s'ils sont stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, l'état post-vasectomie), doivent soit :

  • Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du traitement de l'étude, OU
  • Doit également se conformer aux directives de tout programme de prévention de la grossesse spécifique au traitement, le cas échéant, OU
  • Accepter de pratiquer une véritable abstinence lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

• Les patientes doivent remplir l'une des conditions suivantes :

  • Être ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
  • Être chirurgicalement stérile, OU
  • Si en âge de procréer, accepter de pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces, en même temps, à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude
  • Les contraceptifs oraux sont généralement métabolisés par le CYP3A4. Étant donné que le potentiel d'induction du panobinostat pour induire le CYP3A4 est inconnu, les patientes qui utilisent des contraceptifs oraux comme méthode de contraception et qui sont sexuellement actives doivent utiliser une autre méthode contraceptive efficace, ET doivent également respecter les directives de toute prévention de la grossesse spécifique au traitement. programme, le cas échéant, OU
  • Accepter de pratiquer une véritable abstinence lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [p. ex., calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)
• Au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis le dernier traitement par lénalidomide, pomalidomide, thalidomide, inhibiteurs du protéasome ou cyclophosphamide à faible dose (jusqu'à 50 mg par jour), au moins 21 jours doivent s'être écoulés depuis le dernier traitement par daratumumab, élotuzumab, thérapie expérimentale et la plupart des chimiothérapies conventionnelles, y compris le cyclophosphamide à plus de 50 mg par dose, la bendamustine, la doxorubicine, le cisplatine et l'étoposide ; et au moins 35 jours depuis le dernier traitement au melphalan.

Critère d'exclusion:

• Traitement anticancéreux antérieur par MLN9708 (ixazomib), HDAC, DAC, inhibiteurs de HSP90 ou acide valproïque
• Participation antérieure à une étude contrôlée randomisée qui incluait MLN9708 (ixazomib) dans l'un des bras de traitement, qu'il soit affecté ou non à MLN9708 (ixazomib)
• Patients qui auront besoin d'acide valproïque pour toute condition médicale pendant l'étude ou dans les 5 jours précédant le premier traitement par panobinostat
• Patientes qui allaitent ou qui ont un test de grossesse sérique positif pendant la période de dépistage.

• Fonction cardiaque altérée ou maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

  • Antécédents ou présence de tachyarythmie ventriculaire soutenue. (Les patients ayant des antécédents d'arythmie auriculaire sont éligibles)
  • Tout antécédent de fibrillation ventriculaire ou de torsade de pointes
  • Bradycardie définie comme FC < 50 bpm. Les patients porteurs de stimulateurs cardiaques sont éligibles si FC ≥ 50 bpm.
  • ECG de dépistage avec un QTcF > 470 msec (QTcF=QT/3√RR). Si les taux sanguins de potassium ou de magnésium sont inférieurs aux limites normales, envisagez de répéter l'ECG après la correction de ces électrolytes
  • Bloc de branche droit + hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire)
  • Patients avec infarctus du myocarde ou angor instable ≤ 6 mois avant le début du médicament à l'étude
  • Autre maladie cardiaque cliniquement significative (par exemple, CHF NY Heart Association classe III ou IV, hypertension non contrôlée, antécédents d'hypertension labile ou antécédents de mauvaise observance d'un traitement antihypertenseur)
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de la déglutition du panobinostat et du MLN9708
• Patients souffrant de diarrhée > CTCAE (version 4.03) grade 2
• Le patient a une neuropathie périphérique ≥ Grade 3, ou ≥ Grade 2 avec douleur à l'examen clinique pendant la période de dépistage.
• Patients présentant des métastases connues de plasmocytes malins au système nerveux central (si non suspecté, des tests non spécifiques sont nécessaires)
• Autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées (par exemple, diabète non contrôlé ou infection active ou non contrôlée), y compris des valeurs de laboratoire anormales, qui pourraient entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole
• Patients utilisant des médicaments qui présentent un risque relatif d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes si le traitement ne peut pas être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude. Si un autre médicament qui ne risque pas d'allonger l'intervalle QT peut être utilisé en toute sécurité de l'avis du médecin traitant et que le traitement est remplacé par ce médicament, le patient peut être inscrit.
• Patients qui n'ont pas encore dépassé le nadir de suppression de la moelle osseuse d'un traitement anti-myélome antérieur. En cas de doute, des CBC en série avec différentiel doivent être obtenus.
• Les corticoïdes prednisone et dexaméthasone peuvent être poursuivis jusqu'à la veille du début du traitement si tous les événements indésirables associés sont contrôlés au grade CTCAE version 4.03 ≤ 1.
• Patients ayant reçu une radiothérapie sur plus de la moitié du bassin ou plus de la moitié de la colonne vertébrale dans les ≤ 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude ; ou qui n'ont pas encore récupéré des effets secondaires de ces thérapies.
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 4 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'un tel traitement
• Traitement systémique, dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude, avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (fluvoxamine, énoxacine, ciprofloxacine), des inhibiteurs puissants du CYP3A (clarithromycine, télithromycine, itraconazole, voriconazole, kétoconazole, néfazodone, posaconazole) ou des inducteurs puissants du CYP3A (rifampicine, rifapentine , rifabutine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital), ou l'utilisation de Ginkgo biloba ou de millepertuis.
• Infection systémique en cours ou active, virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif connu, hépatite active connue du virus de l'hépatite B ou hépatite active connue du virus de l'hépatite C.
• Diagnostic simultané d'une autre tumeur maligne si un traitement systémique ou une intervention chirurgicale devrait être nécessaire dans les 2 ans suivant l'entrée à l'étude.
• Allergie connue à l'un des médicaments à l'étude, à leurs analogues ou aux excipients dans les diverses formulations de tout agent.
• Patients ayant des antécédents significatifs de non-conformité aux régimes médicaux ou refusant ou incapables de se conformer aux instructions qui lui ont été données par le personnel de l'étude.
• Infection nécessitant une antibiothérapie systémique ou autre infection grave dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude, à moins que l'on estime que le patient s'est complètement rétabli et que tous les antibiotiques poursuivis sont soit des bêta-lactamines, soit spécifiquement autorisés dans l'étude.
• Participation à d'autres essais cliniques, y compris ceux avec d'autres agents expérimentaux non inclus dans cet essai, dans les 21 jours suivant le début de cet essai et pendant toute la durée de cet essai.