MLN9708 (Ixazomib) in Kombination mit Panobinostat und Dexamethason bei multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit, vor der Teilnahme an der Studie und allen damit verbundenen durchgeführten Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Die Patienten müssen gemäß den Kriterien der internationalen Myelom-Arbeitsgruppe die Diagnose eines symptomatischen multiplen Myeloms haben und gemäß den international einheitlichen Reaktionskriterien einen Rückfall oder eine refraktäre Erkrankung haben und zuvor eine Therapie mit einem Proteasom-Inhibitor und einem IMiD™ erhalten haben
• Es muss eine messbare Krankheit vorliegen, die als eine der folgenden Definitionen definiert ist: Serum-M-Spitze ≥ 1 g/dl, 24-Stunden-Urin-M-Spitze von mindestens 200 mg/Tag, beteiligte freie Leichtketten im Serum ≥ 100 mg/l mit abnormalem Verhältnis freier Leichtketten im Serum, Knochenmarkplasmazellen von mindestens 30 %
• ECOG PS ≤ 2
• Keine Magen-Darm-Erkrankung, die nach Ansicht des behandelnden Arztes oder des Hauptprüfers die orale Resorption erheblich einschränkt
• Kein schwerwiegender unkontrollierter gleichzeitig bestehender medizinischer Zustand

• Die Patienten müssen die folgenden Laborkriterien erfüllen:

  • ANC ≥ 1,0 x 10^9/L ohne Verwendung von Pegfilgrastim in den vorangegangenen 21 Tagen und ohne nicht-pegylierten G-CSF oder GM-CSF innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn
  • Hämoglobin ≥ 8 g/dl (kann nach der Transfusion gepackter roter Blutkörperchen oder der Verwendung von Erythropoese-stimulierenden Mitteln auftreten)
  • Thrombozyten ≥ 70x 10^9/L ohne Thrombozytentransfusion 7 Tage vor Studienbeginn
  • AST und ALT ≤ 2,5 x ULN
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Serumkalium ≥ LLN und Serummagnesium ≥ LLN (Elektrolytspiegel können durch Sättigung oder andere unterstützende Medikamente wie kaliumsparende Diuretika erreicht werden)
  • Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min gemäß der Cockroft-Gault-Formel
  • Klinisch euthyreot. Hinweis: Patienten dürfen Schilddrüsenhormonpräparate zur Behandlung einer zugrunde liegenden Hypothyreose erhalten.
• MUGA oder ECHO zu Studienbeginn müssen einen LVEF ≥ 45 % nachweisen
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen

• Männliche Patienten müssen entweder:

  • Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine wirksame Barriere-Kontrazeption anzuwenden, ODER
  • Muss gegebenenfalls auch die Richtlinien eines behandlungsspezifischen Schwangerschaftsverhütungsprogramms einhalten ODER
  • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person im Einklang steht. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

• Patientinnen müssen eine der folgenden Voraussetzungen erfüllen:

  • Seien Sie vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal, ODER
  • Seien Sie chirurgisch steril, ODER
  • Wenn Sie im gebärfähigen Alter sind, stimmen Sie zu, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zwei wirksame Verhütungsmethoden gleichzeitig anzuwenden
  • Orale Kontrazeptiva werden im Allgemeinen über CYP3A4 metabolisiert. Da das Induktionspotenzial von Panobinostat zur Induktion von CYP3A4 unbekannt ist, sollten Patientinnen, die orale Kontrazeptiva als Verhütungsmethode verwenden und sexuell aktiv sind, eine andere wirksame Verhütungsmethode anwenden UND außerdem die Richtlinien einer behandlungsspezifischen Schwangerschaftsverhütung einhalten Programm ggf. ODER
  • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person im Einklang steht. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)
• Seit der letzten Behandlung mit Lenalidomid, Pomalidomid, Thalidomid, Proteasom-Inhibitoren oder niedrig dosiertem Cyclophosphamid (bis zu 50 mg täglich) müssen mindestens 7 Tage vergangen sein, seit der letzten Behandlung mit Daratumumab, Elotuzumab oder einer Prüftherapie müssen mindestens 21 Tage vergangen sein und die meisten konventionellen Chemotherapien, einschließlich Cyclophosphamid über 50 mg pro Dosis, Bendamustin, Doxorubicin, Cisplatin und Etoposid; und mindestens 35 Tage seit der letzten Behandlung mit Melphalan.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Krebsbehandlung mit MLN9708 (Ixazomib), HDAC, DAC, HSP90-Inhibitoren oder Valproinsäure
• Vorherige Teilnahme an einer randomisierten kontrollierten Studie, die MLN9708 (Ixazomib) in einen der Behandlungsarme einschloss, unabhängig davon, ob MLN9708 (Ixazomib) zugeordnet wurde oder nicht
• Patienten, die während der Studie oder innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Panobinostat-Behandlung Valproinsäure wegen einer Erkrankung benötigen
• Patientinnen, die stillen oder während des Screening-Zeitraums einen positiven Serumschwangerschaftstest haben.

• Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch bedeutsame Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

  • Anamnese oder Vorliegen einer anhaltenden ventrikulären Tachyarrhythmie. (Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit Vorhofarrhythmien in der Vorgeschichte)
  • Vorgeschichte von Kammerflimmern oder Torsade de pointes
  • Bradykardie definiert als Herzfrequenz < 50 Schläge pro Minute. Patienten mit Herzschrittmachern sind teilnahmeberechtigt, wenn die Herzfrequenz ≥ 50 Schläge pro Minute beträgt.
  • Screening-EKG mit einem QTcF > 470 ms (QTcF=QT/3√RR). Wenn der Kalium- oder Magnesiumspiegel im Blut unter den normalen Grenzwerten liegt, sollten Sie eine Wiederholung des EKG nach Korrektur dieser Elektrolyte in Betracht ziehen
  • Rechtsschenkelblock + linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block)
  • Patienten mit Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris ≤ 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation
  • Andere klinisch bedeutsame Herzerkrankungen (z. B. CHF NY Heart Association Klasse III oder IV, unkontrollierter Bluthochdruck, labile Hypertonie in der Vorgeschichte oder schlechte Einhaltung einer blutdrucksenkenden Therapie in der Vorgeschichte)
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen Funktion oder gastrointestinale Erkrankung, die die Absorption von Panobinostat und MLN9708 beim Schlucken erheblich verändern kann
• Patienten mit Durchfall > CTCAE (Version 4.03) Grad 2
• Der Patient hat eine periphere Neuropathie ≥ Grad 3 oder ≥ Grad 2 mit Schmerzen bei der klinischen Untersuchung während des Screeningzeitraums.
• Patienten mit bekannter Metastasierung bösartiger Plasmazellen im Zentralnervensystem (sofern kein Verdacht besteht, sind unspezifische Tests erforderlich)
• Andere gleichzeitig auftretende schwerwiegende und/oder unkontrollierte Erkrankungen (z. B. unkontrollierter Diabetes oder aktive oder unkontrollierte Infektion), einschließlich abnormaler Laborwerte, die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten
• Patienten, die Medikamente einnehmen, bei denen ein relatives Risiko besteht, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsade de Pointes auszulösen, wenn die Behandlung vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann. Wenn ein alternatives Medikament, das keine QT-Verlängerung birgt, nach Meinung des behandelnden Arztes sicher verwendet werden kann und die Behandlung auf dieses Medikament umgestellt wird, kann der Patient aufgenommen werden.
• Patienten, die den Tiefpunkt der Knochenmarkssuppression aufgrund einer früheren Anti-Myelom-Therapie noch nicht überschritten haben. Im Zweifelsfall sollten serielle CBCs mit Differential beschafft werden.
• Die Kortikosteroide Prednison und Dexamethason können bis zum Tag vor Behandlungsbeginn fortgesetzt werden, wenn alle damit verbundenen unerwünschten Ereignisse auf CTCAE Version 4.03 Grad ≤ 1 kontrolliert werden.
• Patienten, die innerhalb von ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine Strahlentherapie an mehr als der Hälfte des Beckens oder mehr als der Hälfte der Wirbelsäule erhalten haben; oder die sich noch nicht von den Nebenwirkungen solcher Therapien erholt haben.
• Patienten, die sich ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
• Systemische Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss mit starken CYP1A2-Inhibitoren (Fluvoxamin, Enoxacin, Ciprofloxacin), starken CYP3A-Inhibitoren (Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Posaconazol) oder starken CYP3A-Induktoren (Rifampin, Rifapentin). , Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) oder die Verwendung von Ginkgo biloba oder Johanniskraut.
• Anhaltende oder aktive systemische Infektion, bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV), bekanntermaßen aktive Hepatitis-B-Virus-Hepatitis oder bekanntermaßen aktive Hepatitis-C-Virus-Hepatitis.
• Gleichzeitige Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung, wenn innerhalb von 2 Jahren nach Studienbeginn voraussichtlich eine systemische Behandlung oder ein chirurgischer Eingriff erforderlich sein wird.
• Bekannte Allergie gegen eines der Studienmedikamente, deren Analoga oder Hilfsstoffe in den verschiedenen Formulierungen eines Wirkstoffs.
• Patienten mit einer erheblichen Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Behandlungspläne oder der Unwilligkeit oder Unfähigkeit, den Anweisungen des Studienpersonals Folge zu leisten.
• Infektion, die eine systemische Antibiotikatherapie erfordert, oder eine andere schwere Infektion innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss, es sei denn, der Patient hat sich vollständig erholt und alle Antibiotika, die fortgesetzt werden, sind entweder Beta-Lactam-Antibiotika oder sind ausdrücklich für die Studie zugelassen.
• Teilnahme an anderen klinischen Studien, einschließlich solchen mit anderen Prüfsubstanzen, die nicht in dieser Studie enthalten sind, innerhalb von 21 Tagen nach Beginn dieser Studie und während der gesamten Dauer dieser Studie.