MLN9708 (Ixazomib) i kombinasjon med panobinostat og deksametason ved multippelt myelom

Inklusjonskriterier:

• Evne til å gi skriftlig informert samtykke innhentet før deltakelse i studien og eventuelle relaterte prosedyrer som utføres
• Pasienter må ha en diagnose av symptomatisk multippelt myelom i henhold til internasjonale myelomarbeidsgruppekriterier og ha residiverende eller refraktær sykdom i henhold til internasjonale uniforme responskriterier og må tidligere ha mottatt behandling med en proteasomhemmer og en IMiD™
• Må ha målbar sykdom definert som en av følgende: Serum m-spike ≥ 1g/dL, 24 timers urin m-spike på minst 200mg/d, involvert serumfrie lette kjeder ≥ 100mg/L med unormalt serumfritt lett kjedeforhold, benmargsplasmaceller på minst 30 %
• ECOG PS ≤ 2
• Ingen gastrointestinal tilstand, som etter den behandlende legens eller hovedforskerens mening begrenser oral absorpsjon betydelig
• Ingen alvorlig ukontrollert medisinsk tilstand

• Pasienter må oppfylle følgende laboratoriekriterier:

  • ANC ≥ 1,0 x 10^9/L uten bruk av pegfilgrastim i de foregående 21 dagene og uten ikke-pegylert G-CSF eller GM-CSF innen 7 dager før studiestart
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl (kan være etter transfusjon av pakkede røde blodlegemer eller bruk av erytropoesestimulerende midler)
  • Blodplater ≥ 70x 10^9/L uten blodplatetransfusjon 7 dager før studiestart
  • AST og ALT ≤ 2,5 x ULN
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Serumkalium ≥ LLN og serummagnesium ≥ LLN (elektrolyttnivåer kan oppnås med repetisjon eller andre støttende medisiner som kaliumsparende diuretika)
  • Kreatininclearance ≥ 30 ml/min i henhold til Cockroft-Gault-formelen
  • Klinisk euthyroid. Merk: Pasienter har lov til å motta skjoldbruskhormontilskudd for å behandle underliggende hypotyreose.
• Baseline MUGA eller ECHO må vise LVEF ≥ 45 %
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før start av studiebehandling

• Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status etter vasektomi), må enten:

  • Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen, ELLER
  • Må også følge retningslinjene for ethvert behandlingsspesifikt graviditetsforebyggende program, hvis aktuelt, ELLER
  • Enig å praktisere ekte avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

• Kvinnelige pasienter må oppfylle ett av følgende:

  • Vær postmenopausal i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER
  • Vær kirurgisk steril, ELLER
  • Hvis du er i fertil alder, godta å praktisere 2 effektive prevensjonsmetoder samtidig fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen
  • Orale prevensjonsmidler metaboliseres vanligvis av CYP3A4. Siden induksjonspotensialet til panobinostat for å indusere CYP3A4 er ukjent, bør pasienter som bruker p-piller som prevensjonsmetode, og som er seksuelt aktive, bruke en annen effektiv prevensjonsmetode, OG Må også følge retningslinjene for behandlingsspesifikk graviditetsforebygging. program, hvis aktuelt, ELLER
  • Enig å praktisere ekte avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)
• Minst 7 dager må ha gått siden siste behandling med lenalidomid, pomalidomid, thalidomid, proteasomhemmere eller lavdose cyklofosfamid (opptil 50 mg daglig), minst 21 dager må ha gått siden siste behandling med daratumumab, elotuzumab, undersøkelsesbehandling og mest konvensjonell kjemoterapi inkludert cyklofosfamid over 50 mg per dose, bendamustin, doksorubicin, cisplatin og etoposid; og minst 35 dager siden siste behandling med melfalan.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere anti-kreftbehandling med MLN9708 (ixazomib), HDAC, DAC, HSP90-hemmere eller valproinsyre
• Tidligere deltakelse i en randomisert kontrollert studie som inkluderte MLN9708 (ixazomib) i en av behandlingsarmene uavhengig av om tilordnet MLN9708 (ixazomib) eller ikke
• Pasienter som vil trenge valproinsyre for enhver medisinsk tilstand under studien eller innen 5 dager før første panobinostat-behandling
• Kvinnelige pasienter som ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i løpet av screeningsperioden.

• Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikante hjertesykdommer, inkludert en av følgende:

  • Anamnese eller tilstedeværelse av vedvarende ventrikulær takyarytmi. (Pasienter med en historie med atriearytmi er kvalifisert)
  • Enhver historie med ventrikkelflimmer eller torsade de pointes
  • Bradykardi definert som HR<50 bpm. Pasienter med pacemaker er kvalifisert hvis HR ≥ 50 bpm.
  • Screening av EKG med en QTcF > 470 msek (QTcF=QT/3√RR). Hvis kalium- eller magnesiumnivået i blodet er under normale grenser, bør du vurdere å gjenta EKG etter korrigering av disse elektrolyttene
  • Høyre grenblokk + venstre fremre hemiblokk (bifascikulær blokk)
  • Pasienter med hjerteinfarkt eller ustabil angina ≤ 6 måneder før oppstart av studiemedisin
  • Annen klinisk signifikant hjertesykdom (f.eks. CHF NY Heart Association klasse III eller IV, ukontrollert hypertensjon, historie med labil hypertensjon eller historie med dårlig etterlevelse av et antihypertensivt regime)
• Nedsatt GI-funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre svelgeabsorpsjonen av panobinostat og MLN9708
• Pasienter med diaré > CTCAE (versjon 4.03) grad 2
• Pasienten har ≥ grad 3 perifer nevropati, eller ≥ grad 2 med smerte ved klinisk undersøkelse i screeningsperioden.
• Pasienter med kjent metastasering av maligne plasmaceller til sentralnervesystemet (hvis det ikke er mistanke om uspesifikk testing er nødvendig)
• Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander (f.eks. ukontrollert diabetes eller aktiv eller ukontrollert infeksjon) inkludert unormale laboratorieverdier, som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen
• Pasienter som bruker medisiner som har en relativ risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere torsade de pointes hvis behandlingen ikke kan avbrytes eller byttes til en annen medisin før oppstart av studiemedikamentet. Hvis en alternativ medisin som ikke risikerer QT-forlengelse trygt kan brukes etter den behandlende legens oppfatning og behandlingen endres til den medisineringen, kan pasienten innskrives.
• Pasienter som ikke har passert nadir for benmargssuppresjon fra tidligere antimyelombehandling ennå. Hvis du er i tvil, bør serielle CBC-er med differensial anskaffes.
• Kortikosteroidene prednison og deksametason kan fortsettes til dagen før behandlingsstart dersom alle relaterte bivirkninger er kontrollert ved CTCAE versjon 4.03 grad ≤ 1.
• Pasienter som har mottatt strålebehandling til mer enn halvparten av bekkenet eller mer enn halvparten av ryggraden innen ≤ 2 uker før oppstart av studiebehandling; eller som ennå ikke har kommet seg etter bivirkninger av slike terapier.
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner ≤ 4 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling
• Systemisk behandling, innen 14 dager før studieregistrering, med sterke hemmere av CYP1A2 (fluvoxamin, enoxacin, ciprofloxacin), sterke hemmere av CYP3A (klaritromycin, telitromycin, itrakonazol, vorikonazol, ketokonazol, nefkonazolepin, nefkonazolepin) sterk, nefconazolepin, posduca, CYP3A eller posduca. rifabutin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital), eller bruk av ginkgo biloba eller johannesurt.
• Pågående eller aktiv systemisk infeksjon, kjent humant immunsviktvirus (HIV) positiv, kjent aktiv hepatitt B virus hepatitt eller kjent aktiv hepatitt C virus hepatitt.
• Samtidig diagnostisering av en annen malignitet hvis enten systemisk behandling eller kirurgi forventes å være nødvendig innen 2 år fra studiestart.
• Kjent allergi mot noen av studiemedikamentene, deres analoger eller hjelpestoffer i de forskjellige formuleringene av ethvert middel.
• Pasienter med noen betydelig historie med manglende overholdelse av medisinske regimer eller uvillige eller ute av stand til å følge instruksjonene gitt til ham/henne av studiepersonalet.
• Infeksjon som krever systemisk antibiotikabehandling eller annen alvorlig infeksjon innen 14 dager før studieregistrering med mindre pasienten oppleves å ha kommet seg helt og eventuelle antibiotika som fortsettes enten er betalaktamantibiotika eller er spesifikt tillatt i studien.
• Deltakelse i andre kliniske studier, inkludert de med andre undersøkelsesmidler som ikke er inkludert i denne undersøkelsen, innen 21 dager etter starten av denne undersøkelsen og gjennom hele denne undersøkelsens varighet.