MLN9708 (iksatsomibi) yhdistelmänä panobinostaatin ja deksametasonin kanssa multippeli myeloomassa

Sisällyttämiskriteerit:

• Kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus, joka on saatu ennen tutkimukseen osallistumista ja siihen liittyvien toimenpiteiden suorittamista
• Potilailla on oltava kansainvälisen myeloomatyöryhmän kriteerien mukainen oireenmukainen multippeli myelooma diagnoosi ja heillä on uusiutunut tai refraktorinen tauti kansainvälisten yhtenäisten vastekriteerien mukaisesti ja he on täytynyt saada aiemmin proteasomin estäjähoitoa ja IMiD™-hoitoa.
• Sillä on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään joksikin seuraavista: Seerumin m-piikki ≥ 1g/dl, 24 tunnin virtsan m-piikki vähintään 200mg/d, mukana seerumivapaita kevytketjuja ≥ 100mg/l ja seerumittomien kevytketjujen suhde epänormaali, luuytimen plasmasoluja vähintään 30 %
• ECOG PS ≤ 2
• Ei maha-suolikanavan sairautta, joka hoitavan lääkärin tai päätutkijan mielestä rajoittaa merkittävästi suun kautta tapahtuvaa imeytymistä
• Ei vakavaa hallitsematonta samanaikaista sairautta

• Potilaiden on täytettävä seuraavat laboratoriokriteerit:

  • ANC ≥ 1,0 x 10^9/l ilman pegfilgrastiimia edellisten 21 päivän aikana ja ilman pegyloitua G-CSF:ää tai GM-CSF:ää 7 päivän sisällä ennen tutkimukseen osallistumista
  • Hemoglobiini ≥ 8 g/dl (voi olla pakattujen punasolujen siirron tai erytropoieesia stimuloivien aineiden käytön jälkeen)
  • Verihiutaleet ≥ 70 x 10^9/l ilman verihiutaleiden siirtoa 7 päivää ennen tutkimukseen tuloa
  • AST ja ALT ≤ 2,5 x ULN
  • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x ULN
  • Seerumin kalium ≥ LLN ja seerumin magnesium ≥ LLN (elektrolyyttitasoja voidaan saavuttaa täydentämällä tai muilla tukilääkkeillä, kuten kaliumia säästävillä diureeteilla)
  • Kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min Cockroft-Gault-kaavan mukaan
  • Kliinisesti eutyroidi. Huomautus: Potilaat voivat saada kilpirauhashormonivalmisteita taustalla olevan kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitoon.
• Perustason MUGA:n tai ECHO:n on osoitettava LVEF ≥ 45 %
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista

• Miespotilaiden, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli tila vasektomian jälkeen), on joko:

  • suostut käyttämään tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen, TAI
  • On myös noudatettava minkä tahansa hoitokohtaisen raskauden ehkäisyohjelman ohjeita, jos sovellettavissa, TAI
  • Suostu harjoittelemaan todellista pidättymistä, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

• Naispotilaiden on täytettävä yksi seuraavista:

  • Olla postmenopausaalinen vähintään 1 vuosi ennen seulontakäyntiä, TAI
  • Ole kirurgisesti steriili, TAI
  • Jos olet hedelmällisessä iässä, suostu käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 90 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen
  • Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet metaboloituvat yleensä CYP3A4:n välityksellä. Koska panobinostaatin induktiopotentiaalia CYP3A4:n indusoinnissa ei tunneta, potilaiden, jotka käyttävät ehkäisymenetelmänä oraalisia ehkäisyvalmisteita ja ovat seksuaalisesti aktiivisia, tulee käyttää toista tehokasta ehkäisymenetelmää, JA heidän on myös noudatettava kaikkia hoitokohtaisia ​​raskaudenehkäisyohjeita. ohjelma, jos mahdollista, TAI
  • Suostu harjoittelemaan todellista pidättymistä, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)
• Viimeisestä lenalidomidi-, pomalidomidi-, talidomidi-, proteasomiestäjien tai pieniannoksisesta syklofosfamidihoidosta (enintään 50 mg päivässä) on oltava kulunut vähintään 7 päivää, viimeisestä daratumumabi-, elotutsumabi- tai tutkimushoidosta on oltava kulunut vähintään 21 päivää. ja useimmat tavanomaiset kemoterapiat, mukaan lukien syklofosfamidi yli 50 mg annosta kohti, bendamustiini, doksorubisiini, sisplatiini ja etoposidi; ja vähintään 35 päivää viimeisestä melfalaanihoidosta.

Poissulkemiskriteerit:

• Aikaisempi syöpähoito MLN9708:lla (iksatsomibi), HDAC:n, DAC:n, HSP90:n estäjillä tai valproiinihapolla
• Aiempi osallistuminen satunnaistettuun kontrolloituun tutkimukseen, joka sisälsi MLN9708:n (iksatsomibi) yhdessä hoitohaaroista riippumatta siitä, onko se määritetty MLN9708:aan (iksatsomibi) vai ei
• Potilaat, jotka tarvitsevat valproiinihappoa mihin tahansa sairauteen tutkimuksen aikana tai 5 päivän sisällä ennen ensimmäistä panobinostaattihoitoa
• Naispotilaat, jotka imettävät tai joilla on positiivinen seerumin raskaustesti seulontajakson aikana.

• Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävät sydänsairaudet, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Pitkäkestoinen kammiotakyarytmia historia tai esiintyminen. (Potilaat, joilla on ollut eteisen rytmihäiriö, ovat kelvollisia)
  • Mikä tahansa historia kammiovärinä tai torsade de pointes
  • Bradykardia määritellään sykeksi < 50 bpm. Potilaat, joilla on sydämentahdistin, ovat kelvollisia, jos syke ≥ 50 bpm.
  • EKG:n seulonta QTcF:llä > 470 ms (QTcF=QT/3√RR). Jos veren kalium- tai magnesiumpitoisuudet ovat normaalin rajojen alapuolella, harkitse EKG:n toistamista näiden elektrolyyttien korjaamisen jälkeen
  • Oikean nipun haarakatkos + vasen anteriorinen hemiblock (kaksifaskikulaarinen tukos)
  • Potilaat, joilla on sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris ≤ 6 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
  • Muut kliinisesti merkittävät sydänsairaudet (esim. CHF NY Heart Associationin luokka III tai IV, hallitsematon verenpainetauti, labiili verenpainetauti tai aiempi verenpainelääkityksen huono noudattaminen)
• GI-toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa panobinostaatin ja MLN9708:n nielemisen imeytymistä
• Potilaat, joilla on ripuli > CTCAE (versio 4.03) aste 2
• Potilaalla on ≥ asteen 3 perifeerinen neuropatia tai ≥ asteen 2 ja kipu kliinisen tutkimuksen perusteella seulontajakson aikana.
• Potilaat, joilla on tunnettujen pahanlaatuisten plasmasolujen etäpesäkkeitä keskushermostoon (jos ei epäillä, tarvitaan epäspesifinen testaus)
• Muut samanaikaiset vakavat ja/tai hallitsemattomat sairaudet (esim. hallitsematon diabetes tai aktiivinen tai hallitsematon infektio), mukaan lukien epänormaalit laboratorioarvot, jotka voivat aiheuttaa ei-hyväksyttäviä turvallisuusriskejä tai vaarantaa protokollan noudattamisen
• Potilaat, jotka käyttävät lääkkeitä, joilla on suhteellinen riski pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa torsade de pointes, jos hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Jos vaihtoehtoista lääkitystä, joka ei vaaranna QT-ajan pidentymistä, voidaan hoitavan lääkärin mielestä turvallisesti käyttää ja hoito vaihdetaan kyseiseen lääkkeeseen, potilas voidaan ottaa mukaan.
• Potilaat, jotka eivät ole vielä ylittäneet luuydinsuppression alinta aiemman myeloomahoidon aikana. Jos olet epävarma, sarja CBC:t on hankittava differentiaalilla.
• Kortikosteroidien prednisonin ja deksametasonin käyttöä voidaan jatkaa hoidon aloittamista edeltävään päivään asti, jos kaikki asiaan liittyvät haittatapahtumat ovat hallinnassa CTCAE-version 4.03 asteikolla ≤ 1.
• Potilaat, jotka ovat saaneet sädehoitoa yli puoleen lantiosta tai yli puoleen selkärangasta ≤ 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista; tai jotka eivät ole vielä toipuneet tällaisten hoitojen sivuvaikutuksista.
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus ≤ 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
• Systeeminen hoito 14 päivän sisällä ennen tutkimukseen osallistumista voimakkailla CYP1A2:n estäjillä (fluvoksamiini, enoksasiini, siprofloksasiini), vahvoilla CYP3A:n estäjillä (klaritromysiini, telitromysiini, itrakonatsoli, vorikonatsoli, ketokonatsoli, nefatsodoni, posakonatsoli, posakonatsoli, CYP3A2) , rifabutiini, karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali) tai Ginkgo biloban tai mäkikuisman käyttö.
• Jatkuva tai aktiivinen systeeminen infektio, tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivinen, tunnettu aktiivinen hepatiitti B -viruksen hepatiitti tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virushepatiitti.
• Samanaikainen toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi, jos joko systeemistä hoitoa tai leikkausta odotetaan vaadittavan 2 vuoden sisällä tutkimukseen osallistumisesta.
• Tunnettu allergia jollekin tutkimuslääkkeelle, niiden analogeille tai apuaineille minkä tahansa aineen eri formulaatioissa.
• Potilaat, joilla on ollut merkittävää lääketieteellisten hoito-ohjelmien noudattamatta jättämistä tai jotka eivät halua tai pysty noudattamaan tutkimushenkilöstön hänelle antamia ohjeita.
• Infektio, joka vaatii systeemistä antibioottihoitoa tai muu vakava infektio 14 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista, ellei potilaan katsota olevan täysin toipunut ja antibiootteja, joita jatketaan, ovat joko beetalaktaamiantibiootteja tai ne ovat nimenomaisesti sallittuja tutkimuksessa.
• Osallistuminen muihin kliinisiin tutkimuksiin, mukaan lukien tutkimukset, joissa on tehty muita tutkimusaineita, jotka eivät sisälly tähän tutkimukseen, 21 päivän kuluessa tämän tutkimuksen alkamisesta ja koko tämän tutkimuksen ajan.