MLN9708 (Ixazomibe) em Combinação com Panobinostat e Dexametasona no Mieloma Múltiplo

Critério de inclusão:

• Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito obtido antes da participação no estudo e quaisquer procedimentos relacionados sendo realizados
• Os pacientes devem ter um diagnóstico de mieloma múltiplo sintomático de acordo com os critérios do grupo internacional de trabalho de mieloma e ter doença recidivante ou refratária de acordo com os critérios de resposta uniforme internacional e devem ter recebido terapia anterior com um inibidor de proteassoma e um IMiD™
• Deve ter doença mensurável definida como qualquer um dos seguintes: pico m sérico ≥ 1 g/dL, pico m na urina de 24 h de pelo menos 200 mg/d, cadeias leves livres séricas envolvidas ≥ 100 mg/L com razão anormal de cadeia leve livre sérica, células plasmáticas da medula óssea de pelo menos 30%
• PS ECOG ≤ 2
• Nenhuma condição gastrointestinal que, na opinião do médico assistente ou do investigador principal, limite significativamente a absorção oral
• Nenhuma condição médica coexistente séria e descontrolada

• Os pacientes devem atender aos seguintes critérios laboratoriais:

  • CAN ≥ 1,0 x 10^9/L sem uso de pegfilgrastim nos 21 dias anteriores e sem G-CSF ou GM-CSF não peguilado nos 7 dias anteriores à entrada no estudo
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dl (pode ser após transfusão de concentrado de hemácias ou uso de agentes estimuladores da eritropoiese)
  • Plaquetas ≥ 70x 10^9/L sem transfusão de plaquetas 7 dias antes da entrada no estudo
  • AST e ALT ≤ 2,5 x LSN
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN
  • Potássio sérico ≥ LIN e magnésio sérico ≥ LIN (os níveis de eletrólitos podem ser alcançados com reposição ou outros medicamentos de suporte, como diuréticos poupadores de potássio)
  • Depuração de creatinina ≥ 30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockroft-Gault
  • Clinicamente eutireóideo. Nota: Os pacientes podem receber suplementos de hormônio tireoidiano para tratar o hipotireoidismo subjacente.
• MUGA ou ECO basal deve demonstrar LVEF ≥ 45%
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo

• Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós vasectomia), devem:

  • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 4 meses após a última dose do tratamento do estudo, OU
  • Também deve aderir às diretrizes de qualquer programa de prevenção de gravidez específico para tratamento, se aplicável, OU
  • Concordar em praticar a verdadeira abstinência quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

• Pacientes do sexo feminino devem cumprir um dos seguintes itens:

  • Estar na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
  • Ser cirurgicamente estéril, OU
  • Se tiver potencial para engravidar, concorde em praticar 2 métodos eficazes de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 90 dias após a última dose do tratamento do estudo
  • Os contraceptivos orais são geralmente metabolizados pelo CYP3A4. Como o potencial de indução do panobinostat para induzir o CYP3A4 é desconhecido, as pacientes que usam contraceptivos orais como método contraceptivo e são sexualmente ativas devem usar outro método contraceptivo eficaz E também devem seguir as diretrizes de qualquer tratamento específico para prevenção da gravidez programa, se aplicável, OU
  • Concordar em praticar a verdadeira abstinência quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis.)
• Pelo menos 7 dias devem ter se passado desde o último tratamento com lenalidomida, pomalidomida, talidomida, inibidores de proteassoma ou baixa dose de ciclofosfamida (até 50mg diários), pelo menos 21 dias devem ter se passado desde o último tratamento com daratumumabe, elotuzumabe, terapia experimental e quimioterapia mais convencional incluindo ciclofosfamida acima de 50 mg por dose, bendamustina, doxorrubicina, cisplatina e etoposido; e pelo menos 35 dias desde o último tratamento com melfalano.

Critério de exclusão:

• Tratamento anticâncer anterior com MLN9708 (ixazomibe), HDAC, DAC, inibidores de HSP90 ou ácido valpróico
• Participação prévia em um estudo controlado randomizado que incluiu MLN9708 (ixazomibe) em um dos braços de tratamento, independentemente de ter sido atribuído a MLN9708 (ixazomibe) ou não
• Pacientes que precisarão de ácido valpróico para qualquer condição médica durante o estudo ou dentro de 5 dias antes do primeiro tratamento com panobinostat
• Pacientes do sexo feminino que estejam amamentando ou tenham um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem.

• Função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História ou presença de taquiarritmia ventricular sustentada. (Pacientes com histórico de arritmia atrial são elegíveis)
  • Qualquer história de fibrilação ventricular ou torsade de pointes
  • Bradicardia definida como FC < 50 bpm. Pacientes com marcapasso são elegíveis se FC ≥ 50 bpm.
  • ECG de triagem com QTcF > 470 mseg (QTcF=QT/3√RR). Se os níveis sanguíneos de potássio ou magnésio estiverem abaixo dos limites normais, considere a repetição do ECG após a correção desses eletrólitos
  • Bloqueio de ramo direito + hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifascicular)
  • Pacientes com infarto do miocárdio ou angina instável ≤ 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
  • Outras doenças cardíacas clinicamente significativas (p.
• Comprometimento da função GI ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção da deglutição de panobinostat e MLN9708
• Pacientes com diarreia > CTCAE (versão 4.03) grau 2
• O paciente tem neuropatia periférica ≥ Grau 3 ou ≥ Grau 2 com dor no exame clínico durante o período de triagem.
• Pacientes com metástase conhecida de células plasmáticas malignas para o sistema nervoso central (se não houver suspeita, testes inespecíficos são necessários)
• Outras condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes (por exemplo, diabetes não controlada ou infecção ativa ou não controlada), incluindo valores laboratoriais anormais, que podem causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo
• Pacientes em uso de medicamentos com risco relativo de prolongar o intervalo QT ou induzir torsade de pointes se o tratamento não puder ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo. Se um medicamento alternativo que não apresenta risco de prolongamento do intervalo QT puder ser usado com segurança na opinião do médico assistente e o tratamento for alterado para esse medicamento, o paciente poderá ser inscrito.
• Pacientes que ainda não ultrapassaram o nadir da supressão da medula óssea da terapia antimieloma anterior. Em caso de dúvida, devem ser obtidos hemogramas seriados com diferencial.
• Os corticosteroides prednisona e dexametasona podem ser continuados até o dia anterior ao início do tratamento se todos os eventos adversos relacionados forem controlados em CTCAE versão 4.03 grau ≤ 1.
• Pacientes que receberam radioterapia em mais da metade da pelve ou mais da metade da coluna ≤ 2 semanas antes do início do tratamento do estudo; ou que ainda não se recuperaram dos efeitos colaterais dessas terapias.
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte ≤ 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
• Tratamento sistêmico, dentro de 14 dias antes da inclusão no estudo, com fortes inibidores de CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacina, ciprofloxacina), fortes inibidores de CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, cetoconazol, nefazodona, posaconazol) ou fortes indutores de CYP3A (rifampicina, rifapentina , rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) ou uso de Ginkgo biloba ou erva de São João.
• Infecção sistêmica contínua ou ativa, vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido, hepatite ativa do vírus da hepatite B ou hepatite ativa do vírus da hepatite C.
• Diagnóstico concomitante de outra malignidade se for esperado tratamento sistêmico ou cirurgia dentro de 2 anos a partir da entrada no estudo.
• Alergia conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, seus análogos ou excipientes nas várias formulações de qualquer agente.
• Pacientes com qualquer histórico significativo de não adesão a regimes médicos ou que não queiram ou não possam cumprir as instruções dadas a ele/ela pela equipe do estudo.
• Infecção que requeira antibioticoterapia sistêmica ou outra infecção grave dentro de 14 dias antes da inscrição no estudo, a menos que o paciente esteja totalmente recuperado e quaisquer antibióticos continuados sejam antibióticos beta-lactâmicos ou sejam especificamente permitidos no estudo.
• Participação em outros estudos clínicos, incluindo aqueles com outros agentes experimentais não incluídos neste estudo, dentro de 21 dias a partir do início deste estudo e durante toda a duração deste estudo.