MLN9708 (Ixazomib) 联合帕比司他和地塞米松治疗多发性骨髓瘤

纳入标准：

• 能够提供在参与研究和正在执行的任何相关程序之前获得的书面知情同意书
• 患者必须根据国际骨髓瘤工作组标准诊断为有症状的多发性骨髓瘤，并根据国际统一反应标准患有复发或难治性疾病，并且之前必须接受过蛋白酶体抑制剂和 IMiD™ 治疗
• 必须具有定义为以下任何一项的可测量疾病：血清 m-spike ≥ 1g/dL，24 小时尿 m-spike 至少 200mg/d，涉及血清游离轻链 ≥ 100mg/L 且血清游离轻链比率异常，至少 30% 的骨髓浆细胞
• ECOG PS ≤ 2
• 没有胃肠道疾病，治疗医师或主要研究者认为这会显着限制口服吸收
• 没有严重的无法控制的合并症

• 患者必须符合以下实验室标准：

  • ANC ≥ 1.0 x 10^9/L 在前 21 天内未使用 pegfilgrastim 且在进入研究前 7 天内未使用非聚乙二醇化 G-CSF 或 GM-CSF
  • 血红蛋白 ≥ 8 g/dl（可能在输注浓缩红细胞或使用促红细胞生成剂后）
  • 进入研究前 7 天血小板 ≥ 70x 10^9/L 未输注血小板
  • AST 和 ALT ≤ 2.5 x ULN
  • 血清胆红素 ≤ 1.5 x ULN
  • 血清钾 ≥ LLN 和血清镁 ≥ LLN（电解质水平可以通过补充或其他支持药物如保钾利尿剂来达到）
  • 根据 Cockroft-Gault 公式，肌酐清除率 ≥ 30 mL/min
  • 临床甲状腺功能正常。 注意：允许患者接受甲状腺激素补充剂以治疗潜在的甲状腺功能减退症。
• 基线 MUGA 或 ECHO 必须证明 LVEF ≥ 45%
• 育龄妇女 (WOCBP) 必须在开始研究治疗前 7 天内进行血清妊娠试验阴性

• 男性患者，即使进行了手术绝育（即输精管切除术后的状态），也必须：

  • 同意在整个研究治疗期间和最后一剂研究治疗后的 4 个月内采取有效的屏障避孕措施，或
  • 还必须遵守任何针对特定治疗的妊娠预防计划的指南（如果适用），或者
  • 当这符合受试者的首选和通常的生活方式时，同意实行真正的禁欲。 （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法]和戒断是不可接受的避孕方法。

• 女性患者需满足以下条件之一：

  • 筛查访视前绝经至少 1 年，或
  • 手术无菌，或
  • 如果有生育能力，同意同时采取 2 种有效的避孕方法，从签署知情同意书到最后一剂研究治疗药物后 90 天
  • 口服避孕药通常由 CYP3A4 代谢。 由于帕比司他诱导 CYP3A4 的诱导潜能未知，使用口服避孕药作为避孕方法且性活跃的患者应使用另一种有效的避孕方法，并且还必须遵守任何针对特定治疗的妊娠预防指南程序，如果适用，或
  • 当这符合受试者的首选和通常的生活方式时，同意实行真正的禁欲。 （定期禁欲[例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法]和戒断是不可接受的避孕方法。）
• 自上次使用来那度胺、泊马度胺、沙利度胺、蛋白酶体抑制剂或低剂量环磷酰胺（每天最多 50 毫克）治疗后必须至少过去 7 天，自上次使用 daratumumab、elotuzumab、研究性疗法治疗后必须至少过去 21 天和大多数常规化疗，包括每剂量 50 毫克以上的环磷酰胺、苯达莫司汀、多柔比星、顺铂和依托泊苷；自上次使用马法兰治疗以来至少 35 天。

排除标准：

• 先前使用 MLN9708（ixazomib）、HDAC、DAC、HSP90 抑制剂或丙戊酸进行抗癌治疗
• 之前参加过一项随机对照研究，该研究将 MLN9708 (ixazomib) 纳入其中一个治疗组，与是否分配给 MLN9708 (ixazomib) 无关
• 在研究期间或首次帕比司他治疗前 5 天内因任何医疗状况需要丙戊酸的患者
• 筛选期间处于哺乳期或血清妊娠试验阳性的女性患者。

• 心脏功能受损或有临床意义的心脏病，包括以下任何一种：

  • 持续性室性心动过速的病史或存在。 （有房性心律失常病史的患者符合条件）
  • 任何心室颤动或尖端扭转型室性心动过速病史
  • 心动过缓定义为 HR < 50 bpm。 如果 HR ≥ 50 bpm，装有起搏器的患者符合条件。
  • QTcF > 470 毫秒 (QTcF=QT/3√RR) 的心电图筛查。 如果钾或镁的血液水平低于正常限度，请考虑在纠正这些电解质后重复进行心电图检查
  • 右束支传导阻滞+左前半传导阻滞（双分支传导阻滞）
  • 开始研究药物前 ≤ 6 个月患有心肌梗塞或不稳定型心绞痛的患者
  • 其他有临床意义的心脏病（例如 CHF NY 心脏协会 III 级或 IV 级、未控制的高血压、不稳定高血压病史或抗高血压方案依从性差的病史）
• 胃肠道功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变帕比司他和 MLN9708 的吞咽吸收
• 腹泻 > CTCAE（4.03 版）2 级的患者
• 患者在筛选期间有≥ 3 级周围神经病变，或≥ 2 级临床检查疼痛。
• 已知恶性浆细胞转移至中枢神经系统的患者（如果不怀疑则需要进行非特异性检测）
• 其他并发的严重和/或不受控制的医疗状况（例如，不受控制的糖尿病或活动性或不受控制的感染），包括异常实验室值，可能导致不可接受的安全风险或损害对协议的遵守
• 如果在开始研究药物之前不能停止治疗或换用不同的药物，则使用具有延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速相对风险的药物的患者。 如果治疗医师认为可以安全地使用不存在 QT 间期延长风险的替代药物，并且治疗改为该药物，则患者可以入组。
• 尚未通过先前抗骨髓瘤治疗的骨髓抑制最低点的患者。 如有疑问，应获得带分类的系列 CBC。
• 如果所有相关不良事件在 CTCAE 版本 4.03 等级 ≤ 1 时得到控制，则皮质类固醇强的松和地塞米松可继续使用至治疗开始前一天。
• 在开始研究治疗前 ≤ 2 周内接受过一半以上骨盆或一半以上脊柱放射治疗的患者；或尚未从此类疗法的副作用中恢复过来的人。
• 在开始研究药物前 ≤ 4 周接受过大手术或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者
• 全身治疗，在研究入组前 14 天内，使用强效 CYP1A2 抑制剂（氟伏沙明、依诺沙星、环丙沙星）、强效 CYP3A 抑制剂（克拉霉素、泰利霉素、伊曲康唑、伏立康​​唑、酮康唑、奈法唑酮、泊沙康唑）或强效 CYP3A 诱导剂（利福平、利福喷丁） 、利福布丁、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥），或使用银杏叶或圣约翰草。
• 持续或活动性全身感染，已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性，已知活动性乙型肝炎病毒肝炎，或已知活动性丙型肝炎病毒肝炎。
• 如果预计在进入研究后 2 年内需要进行全身治疗或手术，则同时诊断出另一种恶性肿瘤。
• 已知对任何研究药物、它们的类似物或任何药物的各种制剂中的赋形剂过敏。
• 有任何不遵守医疗方案或不愿意或不能遵守研究人员给他/她的指示的重要历史的患者。
• 在研究入组前 14 天内发生需要全身抗生素治疗的感染或其他严重感染，除非感觉患者已完全康复并且任何继续使用的抗生素要么是 β 内酰胺类抗生素，要么是研究中特别允许的。
• 在本试验开始后 21 天内和整个试验期间参与其他临床试验，包括使用未包括在本试验中的其他研究药物的试验。