MLN9708 (иксазомиб) в комбинации с панобиностатом и дексаметазоном при множественной миеломе

Критерии включения:

• Возможность предоставить письменное информированное согласие, полученное до участия в исследовании и любых связанных с ним процедур.
• Пациенты должны иметь диагноз симптоматической множественной миеломы в соответствии с критериями международной рабочей группы по миеломе и иметь рецидив или рефрактерное заболевание в соответствии с международными едиными критериями ответа и должны ранее получать терапию ингибитором протеасомы и IMiD™.
• Должен иметь измеримое заболевание, определяемое как любое из следующего: пик m-в сыворотке ≥ 1 г/дл, всплеск m в моче за 24 часа не менее 200 мг/сут, вовлечение свободных легких цепей в сыворотке ≥ 100 мг/л с аномальным соотношением свободных легких цепей в сыворотке, плазматические клетки костного мозга не менее 30%
• ECOG PS ≤ 2
• Отсутствие желудочно-кишечных заболеваний, которые, по мнению лечащего врача или главного исследователя, значительно ограничивают пероральное всасывание.
• Отсутствие серьезного неконтролируемого сопутствующего заболевания

• Пациенты должны соответствовать следующим лабораторным критериям:

  • ANC ≥ 1,0 x 10 ^ 9 / л без использования пегфилграстима в течение предшествующих 21 дней и без пегилированного G-CSF или GM-CSF в течение 7 дней до включения в исследование.
  • Гемоглобин ≥ 8 г/дл (может быть после переливания эритроцитарной массы или применения стимуляторов эритропоэза)
  • Тромбоциты ≥ 70x10^9/л без переливания тромбоцитов за 7 дней до включения в исследование
  • АСТ и АЛТ ≤ 2,5 х ВГН
  • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН
  • Калий в сыворотке ≥ НГН и магний в сыворотке ≥ ННН (уровни электролитов могут быть достигнуты восполнением или другими поддерживающими препаратами, такими как калийсберегающие диуретики)
  • Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта
  • Клинически эутиреоидный. Примечание. Пациентам разрешается принимать добавки гормонов щитовидной железы для лечения основного гипотиреоза.
• Исходные MUGA или ECHO должны демонстрировать ФВ ЛЖ ≥ 45%
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.

• Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. после вазэктомии), должны либо:

  • Согласитесь применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
  • Должны также соблюдать рекомендации любой программы профилактики беременности, связанной с лечением, если это применимо, ИЛИ
  • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

• Пациенты женского пола должны выполнить одно из следующих действий:

  • Быть в постменопаузе не менее 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
  • Быть хирургически стерильным, ИЛИ
  • Если у вас есть детородный потенциал, согласитесь применять 2 эффективных метода контрацепции одновременно с момента подписания информированного согласия в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
  • Оральные контрацептивы обычно метаболизируются CYP3A4. Поскольку индукционный потенциал панобиностата для индукции CYP3A4 неизвестен, пациенты, которые используют оральные контрацептивы в качестве метода контрацепции и ведут активную половую жизнь, должны использовать другой эффективный метод контрацепции, И они также должны придерживаться рекомендаций любого лечения, связанного с профилактикой беременности. программа, если применимо, ИЛИ
  • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.)
• С момента последнего лечения леналидомидом, помалидомидом, талидомидом, ингибиторами протеасом или низкими дозами циклофосфамида (до 50 мг в день) должно пройти не менее 7 дней, с момента последнего лечения даратумумабом, элотузумабом, исследуемой терапией должен пройти не менее 21 дня и большинство обычных химиотерапевтических препаратов, включая циклофосфан в дозе более 50 мг на дозу, бендамустин, доксорубицин, цисплатин и этопозид; и не менее 35 дней с момента последнего лечения мелфаланом.

Критерий исключения:

• Предшествующее противораковое лечение MLN9708 (иксазомиб), HDAC, DAC, ингибиторами HSP90 или вальпроевой кислотой
• Предыдущее участие в рандомизированном контролируемом исследовании, включавшем MLN9708 (иксазомиб) в одну из групп лечения, независимо от того, был ли назначен MLN9708 (иксазомиб) или нет
• Пациенты, которым потребуется вальпроевая кислота по любому заболеванию во время исследования или в течение 5 дней до первого лечения панобиностатом.
• Женщины, кормящие грудью или имеющие положительный сывороточный тест на беременность в период скрининга.

• Нарушение сердечной функции или клинически значимое сердечное заболевание, включая любое из следующего:

  • История или наличие устойчивой желудочковой тахиаритмии. (Допускаются пациенты с предсердной аритмией в анамнезе)
  • Любая история фибрилляции желудочков или torsade de pointes
  • Брадикардия определяется как ЧСС < 50 ударов в минуту. Пациенты с кардиостимуляторами подходят, если ЧСС ≥ 50 ударов в минуту.
  • Скрининговая ЭКГ с QTcF > 470 мс (QTcF=QT/3√RR). Если уровни калия или магния в крови ниже нормы, рассмотрите возможность повторения ЭКГ после коррекции этих электролитов.
  • Блокада правой ножки пучка Гиса + левая передняя гемиблокада (бифасцикулярная блокада)
  • Пациенты с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией ≤ 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата
  • Другие клинически значимые заболевания сердца (например, ЗСН класса III или IV по классификации NY Heart Association, неконтролируемая гипертензия, лабильная гипертензия в анамнезе или несоблюдение антигипертензивного режима в анамнезе)
• Нарушение функции ЖКТ или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию панобиностата и MLN9708 при глотании.
• Пациенты с диареей > CTCAE (версия 4.03), степень 2
• У пациента имеется периферическая невропатия ≥ 3 степени или ≥ 2 степени с болью при клиническом обследовании в период скрининга.
• Пациенты с известным метастазированием злокачественных плазматических клеток в центральную нервную систему (если нет подозрений, требуется неспецифическое тестирование)
• Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния (например, неконтролируемый диабет или активная или неконтролируемая инфекция), включая аномальные лабораторные показатели, которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или поставить под угрозу соблюдение протокола
• Пациенты, принимающие лекарства, которые имеют относительный риск удлинения интервала QT или индукции torsade de pointes, если лечение нельзя прекратить или перевести на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата. Если, по мнению лечащего врача, можно безопасно использовать альтернативное лекарство, не вызывающее риска удлинения интервала QT, и лечение меняется на это лекарство, пациент может быть включен в исследование.
• Пациенты, которые еще не преодолели надир супрессии костного мозга от предыдущей антимиеломной терапии. Если есть сомнения, следует получить серийный общий анализ крови с дифференциалом.
• Кортикостероиды преднизолон и дексаметазон могут быть продолжены до дня, предшествующего началу лечения, если все сопутствующие нежелательные явления контролируются на уровне CTCAE версии 4.03 ≤ 1.
• Пациенты, получившие лучевую терапию более чем на половину таза или более чем на половину позвоночника в течение ≤ 2 недель до начала исследуемого лечения; или которые еще не оправились от побочных эффектов таких методов лечения.
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию ≤ 4 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии.
• Системное лечение в течение 14 дней до включения в исследование сильными ингибиторами CYP1A2 (флувоксамин, эноксацин, ципрофлоксацин), сильными ингибиторами CYP3A (кларитромицин, телитромицин, итраконазол, вориконазол, кетоконазол, нефазодон, позаконазол) или сильными индукторами CYP3A (рифампин, рифапентин). , рифабутин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) или использование гинкго двулопастного или зверобоя.
• Текущая или активная системная инфекция, известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), известный активный гепатит, вызванный вирусом гепатита В, или известный активный гепатит, вызванный вирусом гепатита С.
• Сопутствующий диагноз другого злокачественного новообразования, если ожидается, что в течение 2 лет после включения в исследование потребуется системное лечение или хирургическое вмешательство.
• Известная аллергия на любой из исследуемых препаратов, их аналогов или вспомогательных веществ в различных составах любого агента.
• Пациенты с любой значимой историей несоблюдения медицинских режимов или нежеланием или неспособностью выполнять инструкции, данные ему / ей персоналом исследования.
• Инфекция, требующая системной антибактериальной терапии, или другая серьезная инфекция в течение 14 дней до включения в исследование, если только пациент не чувствует себя полностью выздоровевшим, и любые продолжающиеся антибиотики являются либо бета-лактамными антибиотиками, либо специально разрешены для участия в исследовании.
• Участие в других клинических испытаниях, в том числе с другими исследуемыми агентами, не включенными в это исследование, в течение 21 дня с начала этого исследования и в течение всего периода исследования.