MLN9708 (Ixazomib) i kombination med panobinostat och dexametason vid multipelt myelom

Inklusionskriterier:

• Förmåga att ge skriftligt informerat samtycke som erhållits innan deltagande i studien och eventuella relaterade procedurer som utförs
• Patienter måste ha en diagnos av symtomatiskt multipelt myelom enligt internationella myelomarbetsgruppskriterier och ha återfall eller refraktär sjukdom enligt internationella enhetliga svarskriterier och måste tidigare ha fått behandling med en proteasomhämmare och en IMiD™
• Måste ha en mätbar sjukdom definierad som något av följande: Serum m-spets ≥ 1g/dL, 24 timmars urin m-spets på minst 200 mg/d, involverade serumfria lätta kedjor ≥ 100 mg/L med onormalt serumfritt lättkedjeförhållande, benmärgsplasmaceller på minst 30 %
• ECOG PS ≤ 2
• Inget gastrointestinalt tillstånd, som enligt den behandlande läkaren eller huvudforskarens uppfattning signifikant begränsar oral absorption
• Inget allvarligt okontrollerat samexisterande medicinskt tillstånd

• Patienter måste uppfylla följande laboratoriekriterier:

  • ANC ≥ 1,0 x 10^9/L utan användning av pegfilgrastim under de föregående 21 dagarna och utan icke-pegylerad G-CSF eller GM-CSF inom 7 dagar före studiestart
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl (kan vara efter transfusion av packade röda blodkroppar eller användning av erytropoesstimulerande medel)
  • Trombocyter ≥ 70x 10^9/L utan blodplättstransfusion 7 dagar före studiestart
  • AST och ALT ≤ 2,5 x ULN
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Serumkalium ≥ LLN och serummagnesium ≥ LLN (elektrolytnivåer kan uppnås med repetition eller andra stödjande mediciner som kaliumsparande diuretika)
  • Kreatininclearance ≥ 30 ml/min enligt Cockroft-Gaults formel
  • Kliniskt eutyroid. Obs: Patienter tillåts att få sköldkörtelhormontillskott för att behandla underliggande hypotyreos.
• Baseline MUGA eller ECHO måste visa LVEF ≥ 45 %
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas

• Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status efter vasektomi), måste antingen:

  • Gå med på att använda effektiv barriärpreventivmedel under hela studiebehandlingsperioden och fram till 4 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen, ELLER
  • Måste också följa riktlinjerna för alla behandlingsspecifika graviditetsförebyggande program, om tillämpligt, ELLER
  • Gå med på att utöva sann abstinens när detta är i linje med ämnets föredragna och vanliga livsstil. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning] och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

• Kvinnliga patienter måste uppfylla något av följande:

  • Var postmenopausal i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER
  • Var kirurgiskt steril, ELLER
  • Om du är i fertil ålder, gå med på att tillämpa två effektiva preventivmetoder samtidigt från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen
  • Orala preventivmedel metaboliseras vanligtvis av CYP3A4. Eftersom panobinostats induktionspotential för att inducera CYP3A4 är okänd, bör patienter som använder orala preventivmedel som preventivmetod och som är sexuellt aktiva använda en annan effektiv preventivmetod, OCH måste också följa riktlinjerna för behandlingsspecifika graviditetsförebyggande åtgärder. program, om tillämpligt, ELLER
  • Gå med på att utöva sann abstinens när detta är i linje med ämnets föredragna och vanliga livsstil. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, post-ägglossningsmetoder] och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.)
• Minst 7 dagar måste ha gått sedan den senaste behandlingen med lenalidomid, pomalidomid, talidomid, proteasomhämmare eller lågdos cyklofosfamid (upp till 50 mg dagligen), minst 21 dagar måste ha gått sedan den senaste behandlingen med daratumumab, elotuzumab, försöksbehandling och mest konventionell kemoterapi inklusive cyklofosfamid över 50 mg per dos, bendamustin, doxorubicin, cisplatin och etoposid; och minst 35 dagar sedan den senaste behandlingen med melfalan.

Exklusions kriterier:

• Tidigare anti-cancerbehandling med MLN9708 (ixazomib), HDAC, DAC, HSP90-hämmare eller valproinsyra
• Tidigare deltagande i en randomiserad kontrollerad studie som inkluderade MLN9708 (ixazomib) i en av behandlingsarmarna oberoende av om den tilldelats MLN9708 (ixazomib) eller inte
• Patienter som kommer att behöva valproinsyra för något medicinskt tillstånd under studien eller inom 5 dagar före den första panobinostatbehandlingen
• Kvinnliga patienter som ammar eller har ett positivt serumgraviditetstest under screeningsperioden.

• Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar, inklusive något av följande:

  • Historik eller närvaro av ihållande ventrikulär takyarytmi. (Patienter med en historia av förmaksarytmi är berättigade)
  • Eventuell historia av ventrikelflimmer eller torsade de pointes
  • Bradykardi definieras som HR<50 bpm. Patienter med pacemaker är berättigade om HR ≥ 50 bpm.
  • Screening av EKG med en QTcF > 470 ms (QTcF=QT/3√RR). Om kalium- eller magnesiumnivåerna i blodet är under normala gränser, överväg att upprepa EKG efter korrigering av dessa elektrolyter
  • Höger grenblock + vänster främre hemiblock (bifascikulärt block)
  • Patienter med hjärtinfarkt eller instabil angina ≤ 6 månader före start av studieläkemedlet
  • Annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom (t.ex. CHF NY Heart Association klass III eller IV, okontrollerad hypertoni, historia av labil hypertoni eller historia av dålig överensstämmelse med en antihypertensiv regim)
• Nedsättning av GI-funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra sväljabsorptionen av panobinostat och MLN9708
• Patienter med diarré > CTCAE (version 4.03) grad 2
• Patienten har ≥ grad 3 perifer neuropati, eller ≥ grad 2 med smärta vid klinisk undersökning under screeningsperioden.
• Patienter med känd metastasering av maligna plasmaceller till centrala nervsystemet (om inte misstänkt krävs ospecifik testning)
• Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd (t.ex. okontrollerad diabetes eller aktiv eller okontrollerad infektion) inklusive onormala laboratorievärden, som kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet
• Patienter som använder mediciner som har en relativ risk att förlänga QT-intervallet eller inducera torsade de pointes om behandlingen inte kan avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedlet påbörjas. Om ett alternativt läkemedel som inte riskerar QT-förlängning säkert kan användas enligt den behandlande läkarens uppfattning och behandlingen ändras till den medicinen, kan patienten skrivas in.
• Patienter som ännu inte har passerat bottennivån för benmärgsdämpning från tidigare antimyelombehandling. Om du är osäker bör seriella CBCs med differential erhållas.
• Kortikosteroiderna prednison och dexametason kan fortsätta till dagen innan behandlingsstart om alla relaterade biverkningar kontrolleras med CTCAE version 4.03 grad ≤ 1.
• Patienter som har fått strålbehandling till mer än hälften av bäckenet eller mer än hälften av ryggraden inom ≤ 2 veckor före påbörjad studiebehandling; eller som ännu inte har återhämtat sig från biverkningar av sådana terapier.
• Patienter som har genomgått en större operation ≤ 4 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling
• Systemisk behandling, inom 14 dagar före studieregistreringen, med starka hämmare av CYP1A2 (fluvoxamin, enoxacin, ciprofloxacin), starka hämmare av CYP3A (klaritromycin, telitromycin, itrakonazol, voriconazol, ketokonazol, nefconazolepin) stark, nefconazolepin, rifconazolepin, CYP3A eller posduca stark, CYP3A rifabutin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital), eller användning av ginkgo biloba eller johannesört.
• Pågående eller aktiv systemisk infektion, känd humant immunbristvirus (HIV) positiv, känd aktiv hepatit B virus hepatit eller känd aktiv hepatit C virus hepatit.
• Samtidig diagnos av annan malignitet om antingen systemisk behandling eller operation förväntas krävas inom 2 år från studiestart.
• Känd allergi mot någon av studiemedicinerna, deras analoger eller hjälpämnen i de olika formuleringarna av något medel.
• Patienter med någon betydande historia av bristande efterlevnad av medicinska regimer eller ovilliga eller oförmögna att följa instruktionerna som givits till honom/henne av studiepersonalen.
• Infektion som kräver systemisk antibiotikabehandling eller annan allvarlig infektion inom 14 dagar före studieregistreringen såvida inte patienten upplevs ha återhämtat sig helt och eventuella antibiotika som fortsätter är antingen betalaktamantibiotika eller är specifikt tillåtna i studien.
• Deltagande i andra kliniska prövningar, inklusive de med andra prövningsmedel som inte ingår i denna prövning, inom 21 dagar efter starten av denna prövning och under hela prövningen.