MLN9708 (Ixazomib) w połączeniu z panobinostatem i deksametazonem w leczeniu szpiczaka mnogiego

Kryteria przyjęcia:

• Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody uzyskanej przed udziałem w badaniu i przeprowadzaniem wszelkich powiązanych procedur
• Pacjenci muszą mieć rozpoznanie objawowego szpiczaka mnogiego zgodnie z kryteriami międzynarodowej grupy roboczej zajmującej się szpiczakiem i muszą mieć nawrót lub oporną na leczenie chorobę zgodnie z międzynarodowymi jednolitymi kryteriami odpowiedzi oraz muszą wcześniej otrzymać terapię inhibitorem proteasomu i IMiD™
• Musi mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną jako którekolwiek z poniższych: skok m w surowicy ≥ 1 g/dl, wzrost m w moczu w ciągu 24 godzin co najmniej 200 mg/d, z udziałem wolnych łańcuchów lekkich w surowicy ≥ 100 mg/l z nieprawidłowym stosunkiem wolnych łańcuchów lekkich w surowicy, komórki plazmatyczne szpiku kostnego co najmniej 30%
• ECOG PS ≤ 2
• Brak dolegliwości żołądkowo-jelitowych, które w opinii lekarza prowadzącego lub głównego badacza znacząco ograniczają wchłanianie doustne
• Brak poważnych niekontrolowanych współistniejących schorzeń

• Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria laboratoryjne:

  • ANC ≥ 1,0 x 10^9/l bez stosowania pegfilgrastymu w ciągu ostatnich 21 dni i bez niepegylowanego G-CSF lub GM-CSF w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dl (może być po przetoczeniu koncentratu krwinek czerwonych lub zastosowaniu środków stymulujących erytropoezę)
  • Płytki krwi ≥ 70x 10^9/L bez transfuzji płytek krwi 7 dni przed włączeniem do badania
  • AspAT i AlAT ≤ 2,5 x GGN
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN
  • Stężenie potasu w surowicy ≥ DGN i magnez w surowicy ≥ DGN (poziom elektrolitów można osiągnąć stosując leki nasycające lub inne leki wspomagające, takie jak leki moczopędne oszczędzające potas)
  • Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min według wzoru Cockrofta-Gaulta
  • Kliniczna eutyreoza. Uwaga: Pacjenci mogą otrzymywać suplementy hormonów tarczycy w celu leczenia podstawowej niedoczynności tarczycy.
• Wyjściowe badanie MUGA lub ECHO musi wykazywać LVEF ≥ 45%
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

• Pacjenci płci męskiej, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą:

  • Zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku LUB
  • Musi również przestrzegać wytycznych programu zapobiegania ciąży związanego z leczeniem, jeśli ma to zastosowanie, LUB
  • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

• Pacjentki muszą spełnić jeden z następujących warunków:

  • Być po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową LUB
  • Bądź chirurgicznie sterylny, LUB
  • Jeśli jesteś w wieku rozrodczym, zgódź się na jednoczesne stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
  • Doustne środki antykoncepcyjne są na ogół metabolizowane przez CYP3A4. Ponieważ nie jest znany potencjał indukcyjny panobinostatu do indukowania CYP3A4, pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne jako metodę antykoncepcji i aktywne seksualnie powinny stosować inną skuteczną metodę antykoncepcji ORAZ muszą również przestrzegać wytycznych dotyczących zapobiegania ciąży związanych z każdym leczeniem program, jeśli dotyczy, LUB
  • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.)
• Musi upłynąć co najmniej 7 dni od ostatniego leczenia lenalidomidem, pomalidomidem, talidomidem, inhibitorami proteasomu lub cyklofosfamidem w małej dawce (do 50 mg na dobę), Musi upłynąć co najmniej 21 dni od ostatniego leczenia daratumumabem, elotuzumabem, terapią eksperymentalną i większość konwencjonalnej chemioterapii, w tym cyklofosfamid w dawce powyżej 50 mg na dawkę, bendamustynę, doksorubicynę, cisplatynę i etopozyd; i co najmniej 35 dni od ostatniego leczenia melfalanem.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe inhibitorami MLN9708 (ixazomib), HDAC, DAC, HSP90 lub kwasem walproinowym
• Wcześniejszy udział w randomizowanym badaniu kontrolowanym, które obejmowało MLN9708 (ixazomib) w jednej z grup terapeutycznych, niezależnie od tego, czy przypisano do MLN9708 (ixazomib), czy nie
• Pacjenci, którzy będą potrzebować kwasu walproinowego z powodu jakiegokolwiek schorzenia podczas badania lub w ciągu 5 dni przed pierwszym podaniem panobinostatu
• Pacjentki karmiące piersią lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego z surowicy podczas okresu przesiewowego.

• Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotne choroby serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Historia lub obecność utrzymującej się tachyarytmii komorowej. (Pacjenci z arytmią przedsionkową w wywiadzie kwalifikują się)
  • Każda historia migotania komór lub torsade de pointes
  • Bradykardia zdefiniowana jako HR < 50 uderzeń na minutę. Pacjenci z rozrusznikami serca kwalifikują się, jeśli HR ≥ 50 uderzeń na minutę.
  • Badanie przesiewowe EKG z QTcF > 470 ms (QTcF=QT/3√RR). Jeśli poziom potasu lub magnezu we krwi jest poniżej normy, rozważ powtórzenie EKG po skorygowaniu tych elektrolitów
  • Blok prawej odnogi pęczka Hisa + blok przedniej lewej połowicy (blok dwuwiązkowy)
  • Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego lub niestabilną dusznicą bolesną ≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
  • Inne istotne klinicznie choroby serca (np. CHF NY Heart Association klasy III lub IV, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, chwiejne nadciśnienie w wywiadzie lub nieprzestrzeganie schematu leczenia hipotensyjnego w wywiadzie)
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie panobinostatu i MLN9708 podczas połykania
• Pacjenci z biegunką > stopień 2 wg CTCAE (wersja 4.03).
• Pacjent ma neuropatię obwodową ≥ 3. stopnia lub ≥ 2. stopnia z bólem w badaniu klinicznym podczas okresu przesiewowego.
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami złośliwych komórek plazmatycznych do ośrodkowego układu nerwowego (jeśli nie podejrzewa się, wymagane jest badanie niespecyficzne)
• Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane stany medyczne (np. niekontrolowana cukrzyca lub aktywna lub niekontrolowana infekcja), w tym nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które mogą spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub naruszyć zgodność z protokołem
• Pacjenci stosujący leki, które wiążą się ze względnym ryzykiem wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsade de pointes, jeśli leczenia nie można przerwać lub zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. Jeśli w opinii lekarza prowadzącego można bezpiecznie zastosować lek alternatywny, który nie powoduje ryzyka wydłużenia odstępu QT, i leczenie zostanie zmienione na ten lek, pacjent może zostać włączony.
• Pacjenci, u których nie osiągnięto jeszcze nadiru supresji szpiku kostnego po poprzedniej terapii przeciwszpiczakowej. W razie wątpliwości należy uzyskać seryjne CBC z różnicą.
• Kortykosteroidy prednizon i deksametazon można kontynuować do dnia poprzedzającego rozpoczęcie leczenia, jeśli wszystkie powiązane działania niepożądane są kontrolowane na poziomie CTCAE wersja 4.03 stopień ≤ 1.
• Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię obejmującą więcej niż połowę miednicy lub więcej niż połowę kręgosłupa w ciągu ≤ 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; lub które jeszcze nie wyzdrowiały ze skutków ubocznych takich terapii.
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii
• Leczenie ogólnoustrojowe, w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania, silnymi inhibitorami CYP1A2 (fluwoksamina, enoksacyna, ciprofloksacyna), silnymi inhibitorami CYP3A (klarytromycyna, telitromycyna, itrakonazol, worykonazol, ketokonazol, nefazodon, pozakonazol) lub silnymi induktorami CYP3A (ryfampicyna, ryfapentyna , ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital) lub stosowanie Ginkgo biloba lub ziela dziurawca.
• Trwająca lub czynna infekcja ogólnoustrojowa, znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), znany aktywny wirus zapalenia wątroby typu B lub znany aktywny wirus zapalenia wątroby typu C.
• Jednoczesna diagnoza innego nowotworu złośliwego, jeśli oczekuje się, że w ciągu 2 lat od włączenia do badania konieczne będzie leczenie ogólnoustrojowe lub operacja.
• Znana alergia na którykolwiek z badanych leków, ich analogi lub substancje pomocnicze w różnych postaciach dowolnego środka.
• Pacjenci z jakąkolwiek znaczącą historią nieprzestrzegania schematów medycznych lub niechętni lub niezdolni do przestrzegania instrukcji przekazywanych im przez personel badania.
• Zakażenie wymagające ogólnoustrojowej antybiotykoterapii lub inne poważne zakażenie w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania, chyba że uznano, że pacjent w pełni wyzdrowiał, a wszelkie antybiotyki, które są kontynuowane, to antybiotyki beta-laktamowe lub są wyraźnie dozwolone w badaniu.
• Udział w innych badaniach klinicznych, w tym z innymi badanymi czynnikami nieuwzględnionymi w tym badaniu, w ciągu 21 dni od rozpoczęcia tego badania i przez cały czas trwania tego badania.