MLN9708 (Ixazomib) in combinazione con Panobinostat e desametasone nel mieloma multiplo

Criterio di inclusione:

• Capacità di fornire il consenso informato scritto ottenuto prima della partecipazione allo studio e qualsiasi procedura correlata eseguita
• I pazienti devono presentare una diagnosi di mieloma multiplo sintomatico secondo i criteri del gruppo di lavoro internazionale sul mieloma e avere una malattia recidivante o refrattaria secondo i criteri di risposta uniformi internazionali e devono aver ricevuto in precedenza una terapia con un inibitore del proteasoma e un IMiD™
• Deve avere una malattia misurabile definita come uno dei seguenti: picco m nel siero ≥ 1 g/dl, picco m nelle urine delle 24 ore di almeno 200 mg/die, catene leggere libere sieriche coinvolte ≥ 100 mg/l con rapporto anomalo delle catene leggere libere nel siero, plasmacellule del midollo osseo di almeno il 30%
• PS ECOG ≤ 2
• Nessuna condizione gastrointestinale, che a parere del medico curante o del ricercatore principale limita significativamente l'assorbimento orale
• Nessuna grave condizione medica coesistente incontrollata

• I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri di laboratorio:

  • ANC ≥ 1,0 x 10^9/L senza uso di pegfilgrastim nei 21 giorni precedenti e senza G-CSF non pegilato o GM-CSF nei 7 giorni precedenti l'ingresso nello studio
  • Emoglobina ≥ 8 g/dl (può essere dopo trasfusione di globuli rossi concentrati o uso di agenti stimolanti l'eritropoiesi)
  • Piastrine ≥ 70x 10^9/L senza trasfusione piastrinica 7 giorni prima dell'ingresso nello studio
  • AST e ALT ≤ 2,5 x ULN
  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN
  • Potassio sierico ≥ LLN e magnesio sierico ≥ LLN (i livelli di elettroliti possono essere raggiunti con la replezione o altri farmaci di supporto come i diuretici risparmiatori di potassio)
  • Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min secondo la formula di Cockroft-Gault
  • Clinicamente eutiroideo. Nota: i pazienti possono ricevere supplementi di ormoni tiroidei per il trattamento dell'ipotiroidismo sottostante.
• MUGA o ECHO al basale devono dimostrare LVEF ≥ 45%
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio

• I pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato post vasectomia), devono:

  • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento in studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio, OPPURE
  • Deve inoltre aderire alle linee guida di qualsiasi programma di prevenzione della gravidanza specifico per il trattamento, se applicabile, OPPURE
  • Accettare di praticare la vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

• Le pazienti di sesso femminile devono soddisfare uno dei seguenti requisiti:

  • Essere in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
  • Essere chirurgicamente sterile, OPPURE
  • Se in età fertile, accettare di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, dal momento della firma del consenso informato fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio
  • I contraccettivi orali sono generalmente metabolizzati dal CYP3A4. Poiché il potenziale di induzione di panobinostat per indurre il CYP3A4 non è noto, i pazienti che utilizzano contraccettivi orali come metodo contraccettivo e sono sessualmente attivi devono utilizzare un altro metodo contraccettivo efficace E devono anche aderire alle linee guida di qualsiasi prevenzione della gravidanza specifica per il trattamento programma, se applicabile, OPPURE
  • Accettare di praticare la vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.)
• Devono essere trascorsi almeno 7 giorni dall'ultimo trattamento con lenalidomide, pomalidomide, talidomide, inibitori del proteasoma o ciclofosfamide a basso dosaggio (fino a 50 mg al giorno), devono essere trascorsi almeno 21 giorni dall'ultimo trattamento con daratumumab, elotuzumab, terapia sperimentale e la chemioterapia più convenzionale tra cui ciclofosfamide superiore a 50 mg per dose, bendamustina, doxorubicina, cisplatino ed etoposide; e almeno 35 giorni dall'ultimo trattamento con melfalan.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento antitumorale con MLN9708 (ixazomib), HDAC, DAC, inibitori HSP90 o acido valproico
• Precedente partecipazione a uno studio controllato randomizzato che includeva MLN9708 (ixazomib) in uno dei bracci di trattamento indipendentemente dal fatto che fosse assegnato o meno a MLN9708 (ixazomib)
• Pazienti che avranno bisogno di acido valproico per qualsiasi condizione medica durante lo studio o entro 5 giorni prima del primo trattamento con panobinostat
• Pazienti di sesso femminile che stanno allattando o hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening.

• Funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, inclusa una delle seguenti:

  • Storia o presenza di tachiaritmia ventricolare sostenuta. (Sono idonei i pazienti con una storia di aritmia atriale)
  • Qualsiasi storia di fibrillazione ventricolare o torsione di punta
  • Bradicardia definita come FC < 50 bpm. I pazienti portatori di pacemaker sono idonei se FC ≥ 50 bpm.
  • ECG di screening con un QTcF > 470 msec (QTcF=QT/3√RR). Se i livelli ematici di potassio o magnesio sono al di sotto dei limiti normali, prendere in considerazione la ripetizione dell'ECG dopo la correzione di questi elettroliti
  • Blocco di branca destro + emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare)
  • Pazienti con infarto del miocardio o angina instabile ≤ 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
  • Altre malattie cardiache clinicamente significative (ad esempio, CHF NY Heart Association classe III o IV, ipertensione incontrollata, anamnesi di ipertensione labile o anamnesi di scarsa compliance con un regime antipertensivo)
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento deglutitorio di panobinostat e MLN9708
• Pazienti con diarrea > grado 2 CTCAE (versione 4.03).
• - Il paziente ha una neuropatia periferica di grado ≥ 3 o ≥ di grado 2 con dolore all'esame clinico durante il periodo di screening.
• Pazienti con metastasi note di plasmacellule maligne al sistema nervoso centrale (se non si sospetta è necessario un test aspecifico)
• Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. diabete non controllato o infezione attiva o non controllata) inclusi valori di laboratorio anormali, che potrebbero causare rischi per la sicurezza inaccettabili o compromettere la conformità al protocollo
• - Pazienti che utilizzano farmaci che presentano un rischio relativo di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta se il trattamento non può essere interrotto o passare a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio. Se un farmaco alternativo che non rischia il prolungamento dell'intervallo QT può essere tranquillamente utilizzato secondo il parere del medico curante e il trattamento viene modificato in quel farmaco, il paziente può essere arruolato.
• Pazienti che non hanno ancora superato il nadir della soppressione del midollo osseo dalla precedente terapia anti-mieloma. In caso di dubbio, si dovrebbero ottenere emocromi seriali con differenziale.
• I corticosteroidi prednisone e desametasone possono essere continuati fino al giorno prima dell'inizio del trattamento se tutti gli eventi avversi correlati sono controllati al grado CTCAE versione 4.03 ≤ 1.
• - Pazienti che hanno ricevuto radioterapia su più della metà del bacino o su più della metà della colonna vertebrale entro ≤ 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; o che non si sono ancora ripresi dagli effetti collaterali di tali terapie.
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Trattamento sistemico, entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio, con forti inibitori del CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacina, ciprofloxacina), forti inibitori del CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazolo, voriconazolo, ketoconazolo, nefazodone, posaconazolo) o forti induttori del CYP3A (rifampicina, rifapentina , rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital) o uso di Ginkgo biloba o erba di San Giovanni.
• Infezione sistemica attiva o in corso, positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nota, epatite da virus dell'epatite B attiva nota o epatite da virus dell'epatite C attiva nota.
• - Diagnosi concomitante di un altro tumore maligno se si prevede che sia necessario un trattamento sistemico o un intervento chirurgico entro 2 anni dall'ingresso nello studio.
• Allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, ai loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni di qualsiasi agente.
• Pazienti con una storia significativa di non conformità ai regimi medici o che non vogliono o non sono in grado di rispettare le istruzioni fornite dal personale dello studio.
• Infezione che richieda una terapia antibiotica sistemica o altra grave infezione entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio, a meno che non si ritenga che il paziente si sia completamente ripreso e qualsiasi antibiotico continuato sia beta-lattamico o sia specificamente consentito nello studio.
• Partecipazione ad altri studi clinici, compresi quelli con altri agenti sperimentali non inclusi in questo studio, entro 21 giorni dall'inizio di questo studio e per tutta la durata di questo studio.