MLN9708 (Ixazomib) v kombinaci s panobinostatem a dexamethasonem u mnohočetného myelomu

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas získaný před účastí ve studii a všemi souvisejícími prováděnými postupy
• Pacienti musí mít diagnózu symptomatického mnohočetného myelomu podle kritérií mezinárodní pracovní skupiny pro myelom a mít relabující nebo refrakterní onemocnění podle mezinárodních jednotných kritérií odpovědi a musí již dříve dostávat léčbu inhibitorem proteazomu a IMiD™
• Musí mít měřitelné onemocnění definované jako některý z následujících: m-spike v séru ≥ 1 g/dl, 24h m-spike v moči alespoň 200 mg/d, zahrnující volné lehké řetězce v séru ≥ 100 mg/l s abnormálním poměrem volných lehkých řetězců v séru, plazmatické buňky kostní dřeně alespoň 30 %
• ECOG PS ≤ 2
• Žádný gastrointestinální stav, který by podle názoru ošetřujícího lékaře nebo hlavního zkoušejícího významně omezoval perorální absorpci
• Žádný závažný nekontrolovaný souběžný zdravotní stav

• Pacienti musí splňovat následující laboratorní kritéria:

  • ANC ≥ 1,0 x 10^9/l bez použití pegfilgrastimu v předchozích 21 dnech a bez nepegylovaného G-CSF nebo GM-CSF během 7 dnů před vstupem do studie
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl (může být po transfuzi červených krvinek nebo po použití látek stimulujících erytropoézu)
  • Krevní destičky ≥ 70x 10^9/l bez transfuze destiček 7 dní před vstupem do studie
  • AST a ALT ≤ 2,5 x ULN
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Sérový draslík ≥ LLN a sérový hořčík ≥ LLN (hladiny elektrolytů lze dosáhnout doplněním nebo jinými podpůrnými léky, jako jsou draslík šetřící diuretika)
  • Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockroft-Gaultova vzorce
  • Klinicky euthyroidní. Poznámka: Pacienti mohou dostávat doplňky hormonů štítné žlázy k léčbě základní hypotyreózy.
• Základní MUGA nebo ECHO musí vykazovat LVEF ≥ 45 %
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zahájením studijní léčby

• Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), musí buď:

  • souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého období studijní léčby a 4 měsíce po poslední dávce studijní léčby, NEBO
  • Musí také dodržovat pokyny jakéhokoli programu prevence těhotenství specifického pro léčbu, pokud je to vhodné, NEBO
  • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

• Pacientky musí splňovat jednu z následujících podmínek:

  • Buďte postmenopauzální alespoň 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO
  • Být chirurgicky sterilní, NEBO
  • Pokud jste ve fertilním věku, souhlaste s praktikováním 2 účinných metod antikoncepce současně, a to od podpisu informovaného souhlasu do 90 dnů po poslední dávce studijní léčby
  • Perorální antikoncepce je obecně metabolizována CYP3A4. Vzhledem k tomu, že indukční potenciál panobinostatu indukovat CYP3A4 není znám, pacientky, které jako metodu antikoncepce používají perorální antikoncepci a jsou sexuálně aktivní, by měly používat jinou účinnou metodu antikoncepce A musí také dodržovat pokyny pro jakoukoli léčbu specifickou prevenci těhotenství. případně program, NEBO
  • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.)
• Od poslední léčby lenalidomidem, pomalidomidem, thalidomidem, inhibitory proteazomu nebo nízkou dávkou cyklofosfamidu (až 50 mg denně) musí uplynout alespoň 7 dní, od poslední léčby daratumumabem, elotuzumabem, hodnocenou terapií musí uplynout alespoň 21 dní a nejběžnější chemoterapie zahrnující cyklofosfamid nad 50 mg na dávku, bendamustin, doxorubicin, cisplatinu a etoposid; a alespoň 35 dnů od poslední léčby melfalanem.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí protinádorová léčba MLN9708 (ixazomib), inhibitory HDAC, DAC, HSP90 nebo kyselina valproová
• Předchozí účast v randomizované kontrolované studii, která zahrnovala MLN9708 (ixazomib) v jednom z léčebných ramen nezávisle na tom, zda byl zařazen k MLN9708 (ixazomib) či nikoli
• Pacienti, kteří budou potřebovat kyselinu valproovou pro jakýkoli zdravotní stav během studie nebo do 5 dnů před první léčbou panobinostatem
• Pacientky, které kojí nebo mají pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu.

• Porucha srdeční funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

  • Anamnéza nebo přítomnost setrvalé ventrikulární tachyarytmie. (Vhodné jsou pacienti s anamnézou síňové arytmie)
  • Jakákoli anamnéza ventrikulární fibrilace nebo torsade de pointes
  • Bradykardie definovaná jako HR < 50 tepů/min. Pacienti s kardiostimulátorem jsou způsobilí, pokud HR ≥ 50 tepů/min.
  • Screeningové EKG s QTcF > 470 ms (QTcF=QT/3√RR). Pokud jsou hladiny draslíku nebo hořčíku v krvi pod normálními limity, zvažte opakování EKG po úpravě těchto elektrolytů
  • Blok pravého raménka + levý přední hemiblok (bifascikulární blok)
  • Pacienti s infarktem myokardu nebo nestabilní anginou pectoris ≤ 6 měsíců před zahájením studie
  • Jiné klinicky významné onemocnění srdce (např. CHF NY Heart Association třídy III nebo IV, nekontrolovaná hypertenze, labilní hypertenze v anamnéze nebo špatná kompliance s antihypertenzním režimem v anamnéze)
• Porucha funkce GI nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci panobinostatu a MLN9708 při polykání
• Pacienti s průjmem > CTCAE (verze 4.03) stupeň 2
• Pacient má periferní neuropatii ≥ 3. stupně nebo ≥ 2. stupeň s bolestí při klinickém vyšetření během období screeningu.
• Pacienti se známými metastázami maligních plazmatických buněk do centrálního nervového systému (pokud není podezření, je nutné nespecifické vyšetření)
• Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy (např. nekontrolovaný diabetes nebo aktivní nebo nekontrolovaná infekce), včetně abnormálních laboratorních hodnot, které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu
• Pacienti užívající léky, u kterých je relativní riziko prodloužení QT intervalu nebo indukce torsade de pointes, pokud léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie. Pokud lze podle názoru ošetřujícího lékaře bezpečně použít alternativní medikaci, která nepředstavuje riziko prodloužení QT intervalu, a léčbu změnit na tuto medikaci, může být pacient zařazen.
• Pacienti, kteří dosud nepřekročili nejnižší hranici suprese kostní dřeně z předchozí antimyelomové terapie. V případě pochybností by měly být získány sériové CBC s diferenciálem.
• Kortikosteroidy prednison a dexamethason mohou pokračovat až do dne před zahájením léčby, pokud jsou všechny související nežádoucí účinky pod kontrolou CTCAE verze 4.03 stupně ≤ 1.
• Pacienti, kteří podstoupili radiační terapii na více než polovinu pánve nebo více než polovinu páteře během ≤ 2 týdnů před zahájením studijní léčby; nebo kteří se ještě nezotavili z vedlejších účinků takových terapií.
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok ≤ 4 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové léčby
• Systémová léčba, do 14 dnů před zařazením do studie, se silnými inhibitory CYP1A2 (fluvoxamin, enoxacin, ciprofloxacin), silnými inhibitory CYP3A (klaritromycin, telithromycin, itrakonazol, vorikonazol, ketokonazol, nefazodon, posakonazol, induktory CYPampirifinu) nebo silné inhibitory CYP3A rifabutin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital) nebo užívání Ginkgo biloba nebo třezalky tečkované.
• Probíhající nebo aktivní systémová infekce, známý pozitivní virus lidské imunodeficience (HIV), známá aktivní hepatitida viru hepatitidy B nebo známá aktivní hepatitida viru hepatitidy C.
• Souběžná diagnóza jiné malignity, pokud se očekává, že bude vyžadována systémová léčba nebo chirurgický zákrok do 2 let od vstupu do studie.
• Známá alergie na kterýkoli ze studovaných léků, jejich analogy nebo pomocné látky v různých formulacích jakéhokoli činidla.
• Pacienti s jakoukoli významnou anamnézou nedodržování lékařských režimů nebo neochotní nebo neschopní dodržovat pokyny, které mu/jí dal personál studie.
• Infekce vyžadující systémovou antibiotickou terapii nebo jiná závažná infekce během 14 dnů před zařazením do studie, pokud se pacient nepociťuje jako zcela uzdravený a všechna antibiotika, která pokračují, jsou buď beta-laktamová antibiotika nebo jsou výslovně povolena ve studii.
• Účast v jiných klinických studiích, včetně těch s jinými hodnocenými látkami nezahrnutými do této studie, do 21 dnů od zahájení této studie a po celou dobu trvání této studie.