消化器がん、泌尿生殖器がん、希少がんにおける循環遊離 DNA 解析

転移は、がん関連死の主な原因であり、がん進行のあまり理解されていない側面の 1 つでもあります。 転移増殖中、原発腫瘍からのがん細胞は周囲の組織に局所的に浸潤し、血管浸潤を経て血行循環に入り、血管外漏出によって遠隔組織に移動し、生き残って外来微小環境に適応し、肉眼で見える二次腫瘍の形成につながります（図1、チェイファーとワインバーグ (2011))。 過去数十年の間に、細胞毒性から標的薬剤に至るまで、いくつかのがん治療法が導入されました。 しかし、これらの治療法は、多くの場合耐性がある転移性腫瘍細胞の増殖を調節することができず、ほとんどのがん患者は転移性疾患で死亡します。 新しい治療法を開発するには、転移性疾患の理解をさらに進めることが重要な必要性があります。 中心的かつやや未解決の疑問は、この悪性形質の獲得が腫瘍の進行の必然的な結果として起こるのか、それともその偶然の産物として起こるのかということである。 広く受け入れられているものの、あまり証明されていない原発腫瘍形成モデルは、がん細胞が一連の遺伝的およびエピジェネティックな変化を獲得し、そのそれぞれが何らかの形で適応度の向上をもたらすことを示唆しています。

図 1: 転移カスケード。 転移は、(i) 原発腫瘍から離れた臓器への癌細胞の物理的移動、および (ii) その臓器内での移動した細胞の定着という 2 つの主要な段階で起こるプロセスとして想像できます。 (A) 転移カスケードを開始するために、原発腫瘍内の癌細胞は浸潤表現型を獲得します。 (B) その後、がん細胞は周囲のマトリックスに侵入し、血管に向かって侵入し、遠方の臓器への主な通過手段として機能する循環に侵入します。 (C) 循環中を移動するがん細胞は遊離 DNA を循環しています。 それらは足場に依存しない生存特性を示します。 (D) 離れた臓器では、循環している遊離 DNA が循環から出て、外来組織の微小環境に侵入します。 (E) その外来部位では、がん細胞は自然免疫応答を回避でき、また単一細胞 (または小さな細胞クラスター) として生存できなければなりません。 (F) 活発な巨視的転移性沈着物に発達するには、がん細胞が微小環境に適応して増殖を開始できなければなりません。

腫瘍は、おそらく必要な数と種類の遺伝的遺伝的およびゲノム変化を蓄積した単一細胞の無秩序な増殖によってクローン的に派生するということはある程度受け入れられています。 がんの起源はモノクローナルであるにもかかわらず、研究者らは、多くの腫瘍が遺伝的、ゲノム的、およびシグナル伝達の不均一性を大量に示していることを確認しています。 この不均一性も転移の主な要因の 1 つであると考えられています。 この不均一性は、一方では疾患の進行状況を理解すること、他方では診断と治療の決定に影響を及ぼします。 したがって、原発腫瘍と転移性変異体の類似点と相違点を研究することは臨床的に直接重要です。